本文關(guān)鍵詞：低頻遺傳變異與乳腺癌易感性的關(guān)聯(lián)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：在世界范圍內(nèi),乳腺癌是女性中最常見(jiàn)的惡性腫瘤,據(jù)估計(jì),2012年女性新發(fā)乳腺癌逾167萬(wàn)例,占所有新發(fā)惡性腫瘤的25.1%；由乳腺癌導(dǎo)致的死亡逾52萬(wàn)例,占所有惡性腫瘤引起死亡的14.7%。2015年中國(guó)女性乳腺癌新發(fā)約26.86萬(wàn)例,占所有新發(fā)腫瘤的15.09%,死亡約6.95萬(wàn)例,占所有腫瘤死亡的6.94%。早期乳腺癌患者五年生存率較高,而晚期乳腺癌患者的復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高,預(yù)后差。因此,識(shí)別乳腺癌高危人群,針對(duì)性地對(duì)其開(kāi)展三級(jí)預(yù)防,從而控制乳腺癌的發(fā)病,并早期發(fā)現(xiàn)和治療乳腺癌患者,降低乳腺癌的復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率,改善乳腺癌的預(yù)后,是開(kāi)展乳腺癌防治的重要策略。作為一種多病因的復(fù)雜性疾病,乳腺癌的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,雖然目前尚無(wú)明確的致病因素,但普遍認(rèn)為環(huán)境和遺傳因素均參與其中。遺傳因素中被人們所熟知的大致有三類(lèi),即高外顯率變異、中外顯率變異和低外顯率變異。高外顯率變異是指人群分布頻率極低但具有極高發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(5-20倍)的變異；中外顯率變異是指在人群中分布頻率較低,最小等位基因頻率通常介于0.5%-1%之間,具有較高患病風(fēng)險(xiǎn)(2-4倍)的變異；低外顯率變異是指在人群中具有較高的頻率分布,但該基因的作用微弱,攜帶者患病風(fēng)險(xiǎn)一般低于1.5倍的變異。一些高外顯率和中外顯率的基因,如抑癌基因BRCA1/BRCA2,以及在DNA損傷修復(fù)通路中發(fā)揮作用的基因ATM、CHEK2、PALB2和BRIP1等基因的突變可顯著增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì),大約有25%的家族性乳腺癌的發(fā)病可歸因于這些基因的突變。作為一種用于篩選易感位點(diǎn)的強(qiáng)有力的研究方法,全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-Wide Association Study,GWAS)迄今為止已發(fā)現(xiàn)了上百個(gè)與乳腺癌發(fā)病相關(guān)的易感性位點(diǎn),這些易感位點(diǎn)從遺傳學(xué)的角度解釋了乳腺癌發(fā)病的部分原因。然而,GWAS所發(fā)現(xiàn)的遺傳變異通常為常見(jiàn)的變異,最小等位基因頻率(Minor alle frequency, MAF)0.05,其效應(yīng)相對(duì)較弱,故僅能解釋復(fù)雜疾病一部分的遺傳度。目前發(fā)現(xiàn)的這些常見(jiàn)變異僅能解釋大約16%的乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。并且高外顯率易感基因在一般人群中的突變頻率極低,因此也僅能解釋解釋不到5%的散發(fā)性乳腺癌患者。而越來(lái)越多的研究表明,低頻遺傳變異對(duì)乳腺癌發(fā)病的效應(yīng)可能更大,對(duì)這些遺傳變異的探索或許能解釋復(fù)雜疾病遺傳度的的缺失(missing heritablity)。因此,本課題擬開(kāi)展基于二代測(cè)序篩選技術(shù)的外顯子關(guān)聯(lián)研究(exome-wide association study,EXWAS)從而系統(tǒng)研究低頻遺傳變異與乳腺癌易感性之間的關(guān)聯(lián)。本課題采用兩階段病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)：初篩階段所納入的病例為1,064例2004年1月～2010年4月在江蘇省人民醫(yī)院、江蘇省腫瘤醫(yī)院和南京市鼓樓醫(yī)院連續(xù)收治的經(jīng)組織病理學(xué)確診的新發(fā)乳腺癌患者;對(duì)照為1,125例2004年～2006年在江蘇省武進(jìn)區(qū)參與社區(qū)慢性非傳染性疾病篩查的人群中隨機(jī)選取的與病例年齡頻數(shù)匹配的健康女性個(gè)體。驗(yàn)證階段納入了來(lái)源于上述醫(yī)院及南京市婦幼保健院的1,040例乳腺癌病例及1,240例健康女性對(duì)照。初篩階段采用美國(guó)Illumina公司的Infinium(?) HumanExome Beadchip外顯子芯片對(duì)1,064例乳腺癌病例及1,125例健康對(duì)照進(jìn)行基因分型,該芯片包含了來(lái)自12,000多位個(gè)體的全基因組和外顯子組測(cè)序數(shù)據(jù)中的247,870個(gè)遺傳變異。根據(jù)研究對(duì)象的納入排除標(biāo)準(zhǔn)及研究數(shù)據(jù)完整性,共1,032例病例和1,063例對(duì)照的65,282個(gè)遺傳變異進(jìn)入后續(xù)分析,后期采用Logistic回歸模型在相加模型下計(jì)算遺傳變異的關(guān)聯(lián)P值、比值比(odds ratio, OR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval, CI)。滿足以下要求的位點(diǎn)納入驗(yàn)證階段：(1)基因分型分簇圖清楚；(2)單個(gè)位點(diǎn)相加模型下Logistic回歸分析的P值≤ 1.0×10-3；(3)MAF在0.1%～5%之間；(4)非同義或位于剪接位點(diǎn)的變異；(5)滿足上述標(biāo)準(zhǔn)的位點(diǎn)之間連鎖不平衡程度較高(r20.8)時(shí),納入P值最低的位點(diǎn)。除對(duì)單個(gè)遺傳位點(diǎn)進(jìn)行分析外,還運(yùn)用兩種方法進(jìn)行了基于基因的關(guān)聯(lián)分析：Burden test和SKAT-O,二者的MAF界值均為5%,共納入13,001個(gè)基因進(jìn)行分析。最終本課題發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)的低頻遺傳變異：位于染色體6p21.33區(qū)域FKBPL基因上的低頻遺傳變異rs200847762及位于染色體7q22.1區(qū)域ARPC1B基因上的低頻遺傳變異rs1045012:rs200847762 GA,OR =0.34,95%CI=0.20-0.57,P=4.31×10-5;rs1045012,GC,OR=0.56,95% CI=0.43-0.74,P=4.30×10-5)。分層分析提示,rs200847762的變異等位基因?qū)R陽(yáng)性乳腺癌的保護(hù)作用更強(qiáng)(OR=0.18,95% CI=O.06-0.42,P=3.72× 10-4,異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.041)。條件分析(Conditional analysis)提示,該兩個(gè)遺傳變異為染色體6p21.33、7q22.1區(qū)域乳腺癌易感性的獨(dú)立效應(yīng)位點(diǎn)。本課題首次在全外顯子范圍內(nèi)篩選了與乳腺癌易感性相關(guān)的低頻遺傳變異,對(duì)于識(shí)別乳腺癌的遺傳易感因素,探討乳腺癌的遺傳易感機(jī)制,指導(dǎo)乳腺癌高危人群的篩查和乳腺癌的早期診斷提供了科學(xué)依據(jù),為乳腺癌發(fā)病機(jī)制研究提供了一定的線索。
【關(guān)鍵詞】：乳腺癌 遺傳易感性 低頻遺傳變異 高密度外顯子芯片
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R737.9
【目錄】：

• 中文摘要5-8
• Abstract8-11
• 前言11-15
• 材料與方法15-30
• 結(jié)果30-47
• 討論47-50
• 總結(jié)50-51
• 參考文獻(xiàn)51-63
• 綜述63-90
• 參考文獻(xiàn)73-90
• 附錄90-92
• 附錄一 主要縮略詞中英文對(duì)照90-91
• 附錄二 已發(fā)表論文91-92
• 致謝92-93

【相似文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 William CS CHO;南娟;;癌癥相關(guān)遺傳變異的新進(jìn)展及其在診斷研發(fā)中的意義[J];中國(guó)肺癌雜志;2011年01期

2 ;科學(xué)家發(fā)現(xiàn)遺傳變異可促進(jìn)高原適應(yīng)性[J];中國(guó)科技產(chǎn)業(yè);2012年07期

3 何毅勛,李新武;中國(guó)大陸日本血吸蟲(chóng)品系的研究 Ⅶ.五地隔離群的遺傳變異及分化[J];中國(guó)寄生蟲(chóng)學(xué)與寄生蟲(chóng)病雜志;1992年01期

4 ;小鼠對(duì)雌激素破壞內(nèi)分泌作用的敏感性的遺傳變異[J];上海實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué);1999年04期

5 ;不同地理區(qū)域的卡氏肺囊蟲(chóng)(Pneumocystiscarinii)分離株遺傳變異與傳播的關(guān)系[J];中國(guó)人獸共患病雜志;2000年05期

6 劉莉娜;崔晶;姜鵬;王蕾;李靈招;張璽;王中全;;我國(guó)旋毛蟲(chóng)地理株遺傳變異與系統(tǒng)發(fā)生關(guān)系的研究[J];中國(guó)人獸共患病學(xué)報(bào);2011年11期

7 顧翔;;野生型HAV遺傳變異的流行病學(xué)模式[J];國(guó)外醫(yī)學(xué).流行病學(xué)傳染病學(xué)分冊(cè);1992年02期

8 鄭世珍;李福祥;錢(qián)桂生;戢福云;;線粒體DNA遺傳變異與人類(lèi)環(huán)境適應(yīng)性[J];中華肺部疾病雜志(電子版);2011年06期

9 張嬋娟;;千人基因組遺傳變異的整合圖譜[J];中國(guó)病理生理雜志;2013年11期

10 劉澤軍,魏明競(jìng),唐宏;乳本脫氫酶遺傳變異的篩選方法[J];中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志;2000年12期

中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 劉莉娜;崔晶;姜鵬;王蕾;李靈招;張璽;王中全;;我國(guó)旋毛蟲(chóng)地理株遺傳變異與系統(tǒng)發(fā)生關(guān)系的研究[A];中國(guó)畜牧獸醫(yī)學(xué)會(huì)家畜寄生蟲(chóng)學(xué)分會(huì)第六次代表大會(huì)暨第十一次學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];2011年

2 張立玲;王全喜;馬勇華;劉佳森;;家畜抗病性遺傳變異的研究策略[A];全國(guó)養(yǎng)羊生產(chǎn)與學(xué)術(shù)研討會(huì)議論文集（2003～2004）[C];2004年

3 劉建波;劉長(zhǎng)明;;豬輸血傳播病毒流行病學(xué)與遺傳變異的研究進(jìn)展[A];中國(guó)畜牧獸醫(yī)學(xué)會(huì)動(dòng)物傳染病學(xué)分會(huì)第十二次人獸共患病學(xué)術(shù)研討會(huì)暨第六屆第十四次教學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)論文集[C];2012年

4 李積友;劉霞;;甘肅灘羊地方種群遺傳變異及遺傳分化的生化遺傳學(xué)研究[A];中國(guó)遺傳學(xué)會(huì)七屆一次青年研討會(huì)暨上海高校模式生物E——研究院第一屆模式生物學(xué)術(shù)研討會(huì)論文匯編[C];2005年

5 盧一平;劉志洪;;2012ATC基礎(chǔ)研究熱點(diǎn)薈萃[A];2012中國(guó)器官移植大會(huì)論文匯編[C];2012年

6 張朋飛;侯玲靈;陳文;魯衛(wèi)衛(wèi);張淑平;康相濤;黃艷群;;雞線粒體ND1基因遺傳變異及其效應(yīng)的研究[A];中國(guó)畜牧獸醫(yī)學(xué)會(huì)家禽學(xué)分會(huì)第九次代表會(huì)議暨第十六次全國(guó)家禽學(xué)術(shù)討論會(huì)論文集[C];2013年

7 戴國(guó)俊;王金玉;王志躍;;新?lián)P州雞與萊航雞遺傳變異的RAPD分析[A];第四屆中國(guó)畜牧獸醫(yī)青年科技工作者學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];2001年

8 冀德君;;海拔壓力與中國(guó)牛屬M(fèi)STN基因的遺傳變異[A];中國(guó)畜牧獸醫(yī)學(xué)會(huì)家畜生態(tài)學(xué)分會(huì)第七屆全國(guó)代表大會(huì)暨學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];2008年

9 何慧婉;;探索空間環(huán)境對(duì)農(nóng)作物的影響 讓天上美食走進(jìn)我們的生活[A];中國(guó)空間科學(xué)學(xué)會(huì)空間探測(cè)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)第十二次學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];1999年

10 楊舒婷;李靜慧;陳露茜;趙云鵬;陳斌龍;傅承新;;遺傳變異對(duì)玄參的生長(zhǎng)及化學(xué)多樣性的影響:基于同質(zhì)園實(shí)驗(yàn)[A];第十屆全國(guó)藥用植物及植物藥學(xué)術(shù)研討會(huì)論文摘要集[C];2011年

中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 記者 劉霞;遺傳飲食傾向影響肥胖[N];科技日?qǐng)?bào);2008年

2 記者 吳晉娜 通訊員 熊學(xué)莉 吳劉佳;我科學(xué)家發(fā)現(xiàn)遺傳變異可促進(jìn)高原適應(yīng)性[N];科技日?qǐng)?bào);2012年

3 記者 關(guān)媛媛　李志峰;世界首張家蠶高精度遺傳變異圖譜繪就[N];重慶日?qǐng)?bào);2009年

4 記者毛磊;百歲壽星遺傳變[N];人民日?qǐng)?bào);2003年

5 記者 毛磊;長(zhǎng)命百歲原因之一[N];新華每日電訊;2003年

6 陳丹　劉霞;與生物衰老有關(guān)的遺傳變異首次獲得確認(rèn)[N];科技日?qǐng)?bào);2010年

7 林東昕;為什么有的人容易得癌癥？[N];科技日?qǐng)?bào);2009年

8 毛磊;科學(xué)界聯(lián)手出擊國(guó)際遺傳變異圖譜計(jì)劃[N];中國(guó)高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)導(dǎo)報(bào);2002年

9 記者 黃強(qiáng) 通訊員 熊學(xué)莉 吳劉佳;遺傳變異可促進(jìn)高原適應(yīng)性[N];工人日?qǐng)?bào);2012年

10 記者　張建松;我科學(xué)家繪制中國(guó)人21號(hào)染色體遺傳變異圖譜[N];新華每日電訊;2006年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前9條

1 黃桂華;柚木種質(zhì)資源遺傳變異和優(yōu)良無(wú)性系早期選擇的研究[D];中國(guó)林業(yè)科學(xué)研究院;2015年

2 朱貝貝;中國(guó)人群胰腺癌遺傳易感性研究[D];華中科技大學(xué);2015年

3 李東;蠶類(lèi)基因組與線粒體組高精度遺傳變異圖譜的構(gòu)建及其研究[D];西南大學(xué);2011年

4 王t，

本文編號(hào)：445250