本文關(guān)鍵詞：低頻遺傳變異與乳腺癌易感性的關(guān)聯(lián)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：在世界范圍內(nèi),乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤,據(jù)估計,2012年女性新發(fā)乳腺癌逾167萬例,占所有新發(fā)惡性腫瘤的25.1%；由乳腺癌導(dǎo)致的死亡逾52萬例,占所有惡性腫瘤引起死亡的14.7%。2015年中國女性乳腺癌新發(fā)約26.86萬例,占所有新發(fā)腫瘤的15.09%,死亡約6.95萬例,占所有腫瘤死亡的6.94%。早期乳腺癌患者五年生存率較高,而晚期乳腺癌患者的復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高,預(yù)后差。因此,識別乳腺癌高危人群,針對性地對其開展三級預(yù)防,從而控制乳腺癌的發(fā)病,并早期發(fā)現(xiàn)和治療乳腺癌患者,降低乳腺癌的復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率,改善乳腺癌的預(yù)后,是開展乳腺癌防治的重要策略。作為一種多病因的復(fù)雜性疾病,乳腺癌的發(fā)病機制復(fù)雜,雖然目前尚無明確的致病因素,但普遍認(rèn)為環(huán)境和遺傳因素均參與其中。遺傳因素中被人們所熟知的大致有三類,即高外顯率變異、中外顯率變異和低外顯率變異。高外顯率變異是指人群分布頻率極低但具有極高發(fā)病風(fēng)險(5-20倍)的變異；中外顯率變異是指在人群中分布頻率較低,最小等位基因頻率通常介于0.5%-1%之間,具有較高患病風(fēng)險(2-4倍)的變異；低外顯率變異是指在人群中具有較高的頻率分布,但該基因的作用微弱,攜帶者患病風(fēng)險一般低于1.5倍的變異。一些高外顯率和中外顯率的基因,如抑癌基因BRCA1/BRCA2,以及在DNA損傷修復(fù)通路中發(fā)揮作用的基因ATM、CHEK2、PALB2和BRIP1等基因的突變可顯著增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險。據(jù)統(tǒng)計,大約有25%的家族性乳腺癌的發(fā)病可歸因于這些基因的突變。作為一種用于篩選易感位點的強有力的研究方法,全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-Wide Association Study,GWAS)迄今為止已發(fā)現(xiàn)了上百個與乳腺癌發(fā)病相關(guān)的易感性位點,這些易感位點從遺傳學(xué)的角度解釋了乳腺癌發(fā)病的部分原因。然而,GWAS所發(fā)現(xiàn)的遺傳變異通常為常見的變異,最小等位基因頻率(Minor alle frequency, MAF)0.05,其效應(yīng)相對較弱,故僅能解釋復(fù)雜疾病一部分的遺傳度。目前發(fā)現(xiàn)的這些常見變異僅能解釋大約16%的乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險。并且高外顯率易感基因在一般人群中的突變頻率極低,因此也僅能解釋解釋不到5%的散發(fā)性乳腺癌患者。而越來越多的研究表明,低頻遺傳變異對乳腺癌發(fā)病的效應(yīng)可能更大,對這些遺傳變異的探索或許能解釋復(fù)雜疾病遺傳度的的缺失(missing heritablity)。因此,本課題擬開展基于二代測序篩選技術(shù)的外顯子關(guān)聯(lián)研究(exome-wide association study,EXWAS)從而系統(tǒng)研究低頻遺傳變異與乳腺癌易感性之間的關(guān)聯(lián)。本課題采用兩階段病例對照研究設(shè)計：初篩階段所納入的病例為1,064例2004年1月～2010年4月在江蘇省人民醫(yī)院、江蘇省腫瘤醫(yī)院和南京市鼓樓醫(yī)院連續(xù)收治的經(jīng)組織病理學(xué)確診的新發(fā)乳腺癌患者;對照為1,125例2004年～2006年在江蘇省武進區(qū)參與社區(qū)慢性非傳染性疾病篩查的人群中隨機選取的與病例年齡頻數(shù)匹配的健康女性個體。驗證階段納入了來源于上述醫(yī)院及南京市婦幼保健院的1,040例乳腺癌病例及1,240例健康女性對照。初篩階段采用美國Illumina公司的Infinium(?) HumanExome Beadchip外顯子芯片對1,064例乳腺癌病例及1,125例健康對照進行基因分型,該芯片包含了來自12,000多位個體的全基因組和外顯子組測序數(shù)據(jù)中的247,870個遺傳變異。根據(jù)研究對象的納入排除標(biāo)準(zhǔn)及研究數(shù)據(jù)完整性,共1,032例病例和1,063例對照的65,282個遺傳變異進入后續(xù)分析,后期采用Logistic回歸模型在相加模型下計算遺傳變異的關(guān)聯(lián)P值、比值比(odds ratio, OR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval, CI)。滿足以下要求的位點納入驗證階段：(1)基因分型分簇圖清楚；(2)單個位點相加模型下Logistic回歸分析的P值≤ 1.0×10-3；(3)MAF在0.1%～5%之間；(4)非同義或位于剪接位點的變異；(5)滿足上述標(biāo)準(zhǔn)的位點之間連鎖不平衡程度較高(r20.8)時,納入P值最低的位點。除對單個遺傳位點進行分析外,還運用兩種方法進行了基于基因的關(guān)聯(lián)分析：Burden test和SKAT-O,二者的MAF界值均為5%,共納入13,001個基因進行分析。最終本課題發(fā)現(xiàn)了兩個與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險顯著相關(guān)的低頻遺傳變異：位于染色體6p21.33區(qū)域FKBPL基因上的低頻遺傳變異rs200847762及位于染色體7q22.1區(qū)域ARPC1B基因上的低頻遺傳變異rs1045012:rs200847762 GA,OR =0.34,95%CI=0.20-0.57,P=4.31×10-5;rs1045012,GC,OR=0.56,95% CI=0.43-0.74,P=4.30×10-5)。分層分析提示,rs200847762的變異等位基因?qū)R陽性乳腺癌的保護作用更強(OR=0.18,95% CI=O.06-0.42,P=3.72× 10-4,異質(zhì)性檢驗P=0.041)。條件分析(Conditional analysis)提示,該兩個遺傳變異為染色體6p21.33、7q22.1區(qū)域乳腺癌易感性的獨立效應(yīng)位點。本課題首次在全外顯子范圍內(nèi)篩選了與乳腺癌易感性相關(guān)的低頻遺傳變異,對于識別乳腺癌的遺傳易感因素,探討乳腺癌的遺傳易感機制,指導(dǎo)乳腺癌高危人群的篩查和乳腺癌的早期診斷提供了科學(xué)依據(jù),為乳腺癌發(fā)病機制研究提供了一定的線索。
【關(guān)鍵詞】：乳腺癌 遺傳易感性 低頻遺傳變異 高密度外顯子芯片
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R737.9
【目錄】：

• 中文摘要5-8
• Abstract8-11
• 前言11-15
• 材料與方法15-30
• 結(jié)果30-47
• 討論47-50
• 總結(jié)50-51
• 參考文獻(xiàn)51-63
• 綜述63-90
• 參考文獻(xiàn)73-90
• 附錄90-92
• 附錄一 主要縮略詞中英文對照90-91
• 附錄二 已發(fā)表論文91-92
• 致謝92-93

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