近年來,隨著各國癌癥患者的不斷增多,癌癥的發(fā)病率以及死亡率也逐年攀升,癌癥已逐漸成為一種世界性的嚴(yán)重威脅人民身體健康的重大疾病。根據(jù)2018年最新的全球腫瘤統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果,我國目前每年惡性腫瘤新發(fā)病例約380.4萬,死亡約229.6萬,這一數(shù)字會(huì)隨著人口老齡化的不斷加劇而隨之增加。癌癥是一種復(fù)雜的基因疾病,需要多種途徑和眾多靶點(diǎn)之間的相互作用,癌癥可以從身體任何部位的異常細(xì)胞分裂發(fā)展而發(fā)生,進(jìn)而產(chǎn)生近百種不同類型的疾病。隨著科研工作者們的不斷研究,治療癌癥的手段和藥物不斷發(fā)展。對于未發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤,治療方法主要分為單一手術(shù)切除病灶或聯(lián)合放療以及化療消滅殘留癌細(xì)胞,但對于已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤來說化療是目前針對轉(zhuǎn)移癌最有效療法。值得注意的是,目前常見的化療藥物并不能針對性的消滅腫瘤細(xì)胞,它在起效的同時(shí)會(huì)對正常細(xì)胞造成不可避免的損傷,引起諸如骨髓抑制、脫發(fā)、惡心和嘔吐等副作用。新的防癌理念認(rèn)為,在致癌的前期和癌變的過程中,利用化學(xué)預(yù)防藥物進(jìn)行早期干預(yù)能有效控制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。苯醌還原酶1型(NQO1)近年來被作為一種解毒酶廣泛研究,苯醌還原酶2型(NQO2)作為其同工酶早在上世紀(jì)就被發(fā)現(xiàn),但針對N...

【文章頁數(shù)】：102 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖１．１人源ＮＱ０２和ＮＱＯｌ蛋白結(jié)構(gòu)對比（Ａ，ＮＱ０２，Ｂ，ＮＱ０１）?４??

山東大學(xué)碩士學(xué)位論文??與ＮＱ０１的ｃＤＮＡ和蛋白質(zhì)相似度分別為５４％和４９％，其中ＮＱ０２比ＮＱ０１短??１６０３個(gè)堿基對，缺少４７個(gè)Ｃ末端氨基酸殘基３１。在ＮＱ０２中，１０個(gè)碳端殘基??（殘基２２１－２３０）形成了一個(gè)環(huán)，其中包含有參與金屬配位的半胱氨酸殘基２６。??ＮＱ０１....

圖１．２醌類化合物的還原機(jī)理３９??

山東大學(xué)碩士學(xué)位論文??Ｓｔａｇｅ?１?Ｓｔａｇｅ?２??？?？?？??、一，，?Ｖ一７??ＰＩＮＧ?ＰＯＮＧ??ＮＡＤ［Ｐ］Ｈ?ＮＡＤ＋?魯?Ｑｕｉｎｏｎｅ?魯?Ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｎｅ??圖１．２醌類化合物的還原機(jī)理３９??底物的雙電子還原過程能夠使其直接被還原為對苯二酚而不....

圖５２??此，ＢＳ－３２、ＢＳ－４４Ｎ０．

山東大學(xué)碩士學(xué)位論文??這些化合物也均在不同程度上存在活性低、選擇性差、生物利用度低或具有毒副??作用等缺點(diǎn)，不能很好的滿足當(dāng)下藥物開發(fā)的需求。因此，目前迫切需要研制高??活性、高選擇性和低毒性的新型ＮＱ０２抑制劑。??１．３．４．２?４－氨基－反式二苯乙烯類高活性化合物??有研....

圖２．１對先導(dǎo)化合物ＢＳ－４４的結(jié)構(gòu)改造設(shè)計(jì)方案??１８??

酶抑制活性??具有重要作用，因此在新化合物中上述結(jié)構(gòu)特點(diǎn)應(yīng)予以保留；ＮＱ０２氨基酸殘基??Ａｓｐｌｌ７和Ｇｌｙｌ７４是潛在的氫鍵受體，因此，在化合物ＢＳ－４４的Ａ環(huán)３位和Ｂ??環(huán)３’位分別引入氫鍵供體有利于形成氫鍵，增強(qiáng)配體－蛋白之間的相互作用，提??高活性；此外，利用六元芳香雜....

本文編號(hào)：4022870