急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是一種高度異質(zhì)性的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。AML是最常見的急性白血病類型,表現(xiàn)為骨髓內(nèi)未成熟的髓系血細胞前體細胞(或非成熟細胞)快速增殖并浸潤或擴散到其它組織。在我國,AML的年發(fā)病率為1.62/10萬,占成人急性白血病的比例為60%⁷0%。AML極易復(fù)發(fā),且一旦復(fù)發(fā)便對化療藥物(主要為阿糖胞苷及柔紅霉素等蒽環(huán)霉素)喪失敏感性,導(dǎo)致治療失敗,五年生存率僅僅約為26%。因此,需要新的AML治療方案,進而最大限度增加AML患者的生存率以及患者生活質(zhì)量。磷酸肌醇3激酶(Phosphoinositide 3-kinase,PI3K)抑制劑與組蛋白去乙�；�(Histone deacetylases,HDACs)抑制劑聯(lián)合使用具有良好的協(xié)同抗腫瘤活性�；诖�,人們設(shè)計并合成了PI3K和HDAC雙靶點抑制劑CUDC-907(Fimepinostat,非吡匹司他)。臨床前試驗中,CUDC-907對多種腫瘤表現(xiàn)出令人驚喜的活性,目前該藥物正處于I和II期臨床試驗階段,用于治療多種實體瘤。值得關(guān)注的是,美國食品和藥物管...

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【學位級別】：碩士

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摘要
Abstract
英文縮略詞表
第一章 前言
    1.1 白血病的定義與分類
        1.1.1 白血病的定義
        1.1.2 白血病的分類
    1.2 AML分型
        1.2.1 AML的FAB分型
        1.2.2 AML的WHO分型
    1.3 AML的診斷
    1.4 AML的治療和預(yù)后
        1.4.1 AML常規(guī)化療法
        1.4.2 急性早幼粒細胞白血病(Acute promyelocytic leukemia,APL)的治療
        1.4.3 AML的靶向治療方法
    1.5 組蛋白去乙�；�(Histone deacetylase,HDACs)
    1.6 DNA損傷應(yīng)答(DNA damage response,DDR)
        1.6.1 CHK1
        1.6.2 WEE1
        1.6.3 核糖核苷酸還原酶(Ribonucleotide reductases,RR)
    1.7 HDAC/PI3K(Phosphoinositide 3-kinase)雙抑制劑CUDC-907
    1.8 WEE1抑制劑MK-1775
    1.9 本論文研究的內(nèi)容與意義
第二章 CUDC-907 與MK-1775 協(xié)同抗AML活性與機制研究
    2.1 研究背景
    2.2 實驗材料和儀器
        2.2.1 實驗材料
        2.2.2 實驗試劑和耗材
        2.2.3 溶液配制
        2.2.4 實驗儀器
    2.3 實驗方法
        2.3.1 細胞復(fù)蘇
        2.3.2 細胞培養(yǎng)
        2.3.3 細胞凍存
        2.3.4 支原體檢測
        2.3.5 AML臨床樣本細胞的提取
        2.3.6 流式細胞術(shù)檢測凋亡
        2.3.7 Western blot
        2.3.8 MTT實驗
        2.3.9 細胞株過表達和基因沉默
        2.3.10 堿性彗星實驗
    2.4 實驗結(jié)果
        2.4.1 CUDC-907 聯(lián)合MK-1775 協(xié)同誘導(dǎo)AML細胞發(fā)生凋亡
        2.4.2 CUDC-907 與MK-1775 聯(lián)合使用對Bcl-2 家族蛋白的影響
        2.4.3 CUDC-907 與MK-1775 協(xié)同殺傷臨床樣本細胞
        2.4.4 CUDC-907 與MK-1775 聯(lián)合使用引起DNA損傷
        2.4.5 WEE1在MK-1775 與CUDC-907 聯(lián)合抗AML活性中發(fā)揮重要作用
        2.4.6 CUDC-907 與MK-1775 聯(lián)合應(yīng)用對CHK1-CDC25C-CDK1通路的影響
        2.4.7 下調(diào)RR是CUDC-907 與MK-1775 聯(lián)合殺傷AML細胞的作用機制之一
        2.4.8 下調(diào)c-Myc是CUDC-907 與MK-1775 聯(lián)合抗AML的另一分子機制
第三章 結(jié)論
附錄:臨床病人樣本細胞信息表
參考文獻
致謝



本文編號：3799711