布魯克斯皮格勒綜合征（Brooke-Spiegler syndrome,BSS）是一種罕見(jiàn)疾病,是病變發(fā)生在皮膚及皮膚附屬器上的綜合征,大多數(shù)病人在成年初期開(kāi)始長(zhǎng)出腫瘤,多見(jiàn)于頭頸部。這種綜合征通�？梢园l(fā)展成腫瘤,比較常見(jiàn)的有螺旋腺瘤、多發(fā)性毛發(fā)上皮瘤以及圓柱瘤,這些腫瘤通常是良性的,但是腫瘤會(huì)隨著時(shí)間越長(zhǎng)越大,越長(zhǎng)越多,從而導(dǎo)致毀容并影響五官的功能。目前已有報(bào)導(dǎo)明確指出圓柱瘤基因（cylindromatosis,CYLD）的突變會(huì)導(dǎo)致圓柱瘤等皮膚附屬器腫瘤的發(fā)生,但其具體調(diào)控分子機(jī)制仍缺乏深入研究和明確報(bào)道。CYLD基因是一種腫瘤抑制因子,該基因缺失或突變將會(huì)導(dǎo)致圓柱瘤的發(fā)生,同時(shí)在其他腫瘤如肝癌,乳腺癌,宮頸癌中也發(fā)現(xiàn)了CYLD低表達(dá)現(xiàn)象。該基因編碼的蛋白CYLD是USP家族（ubiquitin-specific proteases,泛素特異性蛋白酶）成員,具有去泛素化酶活性。CYLD可以與底物蛋白發(fā)生相互作用并進(jìn)行識(shí)別,切除識(shí)別的底物蛋白上通過(guò)63位賴(lài)氨酸（K63）連接的泛素鏈,調(diào)控底物蛋白的功能,從而調(diào)控多條信號(hào)通路,如NF-?B（Nuclear factor-κB）、JNK（... 

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

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BSS患者多發(fā)病灶

安徽醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文101996年，位于16q染色體上的圓柱瘤基因(CYLD)可能是唯一參與圓柱瘤發(fā)展的腫瘤抑制基因首次被科學(xué)家BiggsPJ提出[6]，隨后經(jīng)過(guò)多位科學(xué)家的研究確定CYLD基因的突變會(huì)導(dǎo)致圓柱瘤等皮膚附屬器腫瘤的發(fā)生，但具體調(diào)控機(jī)制尚不明確。1.2圓柱瘤基因（CYLD）1.2.1CYLD的分子結(jié)構(gòu)人類(lèi)CYLD基因位于染色體16q12.1，編碼的CYLD蛋白是USP家族成員，具有去泛素化酶活性，通過(guò)與底物蛋白的相互作用來(lái)識(shí)別底物蛋白，并切除底物蛋白上K63連接的泛素鏈。該蛋白主要由956個(gè)氨基酸殘疾組成，包括一個(gè)USP催化結(jié)構(gòu)域、三個(gè)細(xì)胞骨架關(guān)聯(lián)蛋白甘氨酸富含結(jié)構(gòu)域（cytoskeleton-associatedproteinglycine-richdomain,CAP-Glydomain）以及兩個(gè)富含脯氨酸（proline-rich，PR）結(jié)構(gòu)域[7,8]。CYLD發(fā)揮去泛素化酶活性必需USP催化結(jié)構(gòu)域的存在；CAP-Gly結(jié)構(gòu)域能直接與微管蛋白相互作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，第三個(gè)CAP-Gly域可與NEMO(NF-κB必須調(diào)節(jié)蛋白)結(jié)合[9]；兩個(gè)PR結(jié)構(gòu)域之間還有腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2（TNFreceptor-associatedfactor2,TRAF2）的結(jié)合位點(diǎn)[10]。圖2CYLD蛋白結(jié)構(gòu)。圖片引自CellRes,2011,21(1):22–39.Figure2ThestructureofCYLDprotein.ThefigureiscritedfromCellRes,2011,21(1):22–39.

安徽醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文14家們總結(jié)出了Salvader-Warts-Hippo(SWH)通路的細(xì)胞功能和生化特征。這些基因的失活突變可以促進(jìn)細(xì)胞過(guò)度增殖，減少細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致了組織過(guò)度生長(zhǎng)和腫瘤發(fā)生，因此SWH通路被認(rèn)為是果蠅組織中的抑癌信號(hào)通路[40-42]。2005年通過(guò)WTS相互作用蛋白篩選發(fā)現(xiàn)了該通路的下游效應(yīng)分子Yki(Yorkie)[43]。在哺乳動(dòng)物中，Hippo信號(hào)通路的主要包括上游激酶(mammaliansteriletwentykinase1/2,MST1/2和LargetumorsuCppressorkinase1/2,LATS1/2)、轉(zhuǎn)錄共激活子YAP及核轉(zhuǎn)錄因子(TEAD1/2/3/4)，可以受到機(jī)械環(huán)境、G蛋白耦聯(lián)受體信號(hào)、細(xì)胞能量水平、氧化應(yīng)激、缺氧等多種信號(hào)調(diào)控。當(dāng)Hippo信號(hào)通路受到抑制，YAP/TAZ去磷酸化后進(jìn)入到細(xì)胞核，與TEAD結(jié)合并激活下游促進(jìn)增殖、抑制凋亡的基因，導(dǎo)致組織生長(zhǎng)以及腫瘤發(fā)生；而當(dāng)生長(zhǎng)信號(hào)缺乏時(shí)，例如血清或糖饑餓、細(xì)胞密度過(guò)高等等，Hippo通路被激活，MST1/2磷酸化并激活LATS1/2，而LATS1/2磷酸化YAP的127位的絲氨酸，并與14-3-3蛋白相互作用而滯留細(xì)胞質(zhì)中，另一方面，LATS1/2磷酸化YAP的381位的絲氨酸，使YAP通過(guò)蛋白酶體途徑降解，這些效應(yīng)導(dǎo)致YAP無(wú)法進(jìn)入到核內(nèi)激活下游靶基因，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)與發(fā)展[44]。圖3Hippo信號(hào)通路。圖片引自Molecules&Cells,2018,41(2):83-92.Figure3Hipposignalpathway.ThefigureiscritedfromMolecules&Cells,2018,41(2):83-92.

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]敲低圓柱瘤�。–YLD）基因抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及遷移[J]. 王曉琳,李金清,李立文,李學(xué)擁.  細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志. 2015(08)
[2]去泛素化酶CYLD[J]. 魏俊成,賀福初,王建.  生命科學(xué). 2013(04)



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