目的:肺癌是最常見的惡性腫瘤之一,在我國的癌癥死亡原因中占據(jù)首位,而肺癌轉(zhuǎn)移是治療失敗和病人死亡的主要原因。然而,關(guān)于肺癌轉(zhuǎn)移的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究,因此繼續(xù)探尋肺癌轉(zhuǎn)移機(jī)制以及新的藥物治療靶點刻不容緩。近年來,藥物誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的自噬以及轉(zhuǎn)移作用的機(jī)制成為腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點之一。已有研究表明自噬在癌癥的發(fā)生發(fā)展以及治療過程中起到“雙刃劍”的作用。異硫氰酸酯類化合物（isothiocyanates,ITCs）是由硫代葡萄糖苷經(jīng)黑芥子酶水解形成的一類天然小分子,廣泛存在于十字花科蔬菜中。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)異硫氰酸芐酯（benzyl isothiocyanate,BITC）能夠誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）細(xì)胞發(fā)生保護(hù)性自噬。然而,異硫氰酸苯乙酯（phenethyl isothiocyanate,PEITC）作為唯一一個開展臨床試驗的ITC,對NSCLC細(xì)胞的自噬以及侵襲轉(zhuǎn)移的作用尚未見報道。因此,本課題通過對PEITC在NSCLC細(xì)胞的增殖、自噬的誘導(dǎo)以及侵襲轉(zhuǎn)移中的作用進(jìn)行系統(tǒng)研究,并進(jìn)一步對PEITC誘導(dǎo)的自噬對侵襲轉(zhuǎn)移的作... 

【文章來源】：天津醫(yī)科大學(xué)天津市 211工程院校

【文章頁數(shù)】：112 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

PEITC作用機(jī)制圖

解來消除受損、變性以及衰老的蛋白、核酸大分子以及細(xì)胞器等，并為細(xì)重建和修復(fù)提供原材料，從而維持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)。自噬的發(fā)生是一個多步驟的過程：當(dāng)細(xì)胞收到自噬誘導(dǎo)信號時，首先在形成類似“脂質(zhì)體”樣的膜結(jié)構(gòu)，然后不斷延伸擴(kuò)張（大部分表現(xiàn)為雙層構(gòu)），之后將胞漿中的細(xì)胞器、蛋白質(zhì)以及部分胞質(zhì)等包裹起來，形成自噬體后自噬體與溶酶體融合形成自噬溶酶體。當(dāng)自噬降解完成后，新產(chǎn)生的氨、脂肪酸等可以重新被細(xì)胞所利用，而產(chǎn)生的殘渣則大部分被排出細(xì)胞外據(jù)細(xì)胞物質(zhì)運到溶酶體內(nèi)的途徑不同，自噬一般分為三種：（1）大自噬，漿中的細(xì)胞器、蛋白質(zhì)以及部分胞質(zhì)等被雙層膜結(jié)構(gòu)包裹，然后與溶酶體而發(fā)生的自噬；（2）小自噬，即由溶酶體的膜直接包裹要降解的物質(zhì)而發(fā)自噬；（3）分子伴侶介導(dǎo)的自噬，即胞質(zhì)內(nèi)需要降解的蛋白先與分子伴侶，然后被運送到溶酶體內(nèi)發(fā)生降解的自噬。研究中一般提到的自噬即為大（見圖 2）。

圖 3. 自噬信號通路圖Figure 3 Autophagy signaling pathway為了更好的研究自噬的作用，需要使用多種自噬激活和抑制劑。目前的自噬抑制劑有以下幾種，3-甲基腺嘌呤（3-methyladenine，3-MA）、（chloroquine，CQ）、巴弗洛霉素 A1（bafilomycinA1，BafA1）等。其中是 3-磷酸磷脂酰肌醇 3 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase class Ⅲ，PI3K3劑，能夠抑制 PI3KC3 復(fù)合物的形成，進(jìn)而抑制胞漿可溶性 LC3-Ⅰ轉(zhuǎn)化為合性 LC3-Ⅱ，即抑制自噬后 LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值會下降[61]。CQ 在最初是作種抗炎藥用于治療瘧疾、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病，越來越多的研究也表明 CQ療藥物聯(lián)合治療能夠?qū)δ[瘤的治療起到積極的作用[62]。CQ 可以通過破壞溶的功能來抑制自噬的發(fā)生，這就使得自噬性囊泡在細(xì)胞內(nèi)堆積，造成膜結(jié)LC3-Ⅱ會不斷增加。Baf A1 屬于質(zhì)子泵抑制劑，它能夠抑制液泡膜 V-A活性來抑制自噬體與溶酶體的融合，抑制自噬小體的形成，從而阻斷自噬[63]

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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本文編號：3492887