腫瘤代謝重編程現(xiàn)象廣泛存在,但它們發(fā)生的根本原因至今不明。為了解決這個(gè)問(wèn)題,李兵輝教授團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)新概念稱之為"potential of electron transfer（PET）",用以表征一個(gè)代謝物在細(xì)胞內(nèi)完全氧化時(shí)釋放電子（電子傳遞）的潛能,可用公式計(jì)算,并進(jìn)一步推導(dǎo)出化學(xué)反應(yīng)釋放電子的狀態(tài)方程;然后根據(jù)化學(xué)反應(yīng)的電子守恒法則,構(gòu)建生長(zhǎng)細(xì)胞的電子傳遞模型,揭示了代謝重編程的化學(xué)本質(zhì):電子傳遞驅(qū)動(dòng)代謝重編程。該模型成功地解釋和預(yù)測(cè)了乏氧條件下的代謝重編現(xiàn)象,并揭示了抑制腫瘤生長(zhǎng)的聯(lián)合靶點(diǎn),在動(dòng)物上得到驗(yàn)證。 

【文章來(lái)源】：首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào). 2020,41(05)北大核心

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【部分圖文】：

李兵輝教授

李兵輝教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)打破代謝平衡能特異誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡[1]。為了方便地監(jiān)測(cè)細(xì)胞死亡,首先通過(guò)分子生物學(xué)技術(shù)對(duì)熒光蛋白進(jìn)行基因工程改造,開(kāi)發(fā)出一個(gè)經(jīng)過(guò)改造的嵌合熒光蛋白,它平時(shí)并不發(fā)熒光只有在凋亡時(shí)被Caspases水解激活后才能發(fā)熒光,因此能實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)細(xì)胞凋亡[2]。進(jìn)一步,建立了監(jiān)測(cè)細(xì)胞壞死的方法和凋亡指示劑聯(lián)合使用,組成一個(gè)理想的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)細(xì)胞如何死亡的研究平臺(tái):壞死的細(xì)胞發(fā)紅色熒光(propidium iodide,PI),而凋亡發(fā)綠色熒光[3]�？捎糜诤Y選影響細(xì)胞死亡及如何死亡的代謝途徑。并利用此平臺(tái)相繼發(fā)現(xiàn)了葡萄糖主要通過(guò)維持細(xì)胞內(nèi)的質(zhì)子平衡調(diào)控細(xì)胞的死亡方式;提出了代謝維持細(xì)胞質(zhì)子平衡的化學(xué)模型,理清了代謝、質(zhì)子平衡和細(xì)胞生長(zhǎng)之間的關(guān)系[4];鑒定Caspase-8是響應(yīng)代謝微環(huán)境決定細(xì)胞死亡方式的關(guān)鍵分子[5](圖2)。在經(jīng)典凋亡途徑中,Caspase-8作為啟動(dòng)凋亡的上游水解酶,可介導(dǎo)線粒體依賴和非依賴的凋亡。當(dāng)Caspase-8快速表達(dá),導(dǎo)致未完全成熟時(shí),Caspase-8會(huì)和溶酶體上的質(zhì)子泵V-ATPase相互作用,阻止溶酶體內(nèi)酸性環(huán)境的維持,最終導(dǎo)致溶酶體依賴的細(xì)胞死亡。此外Caspase-8的構(gòu)象變化還會(huì)相應(yīng)細(xì)胞內(nèi)酸堿變化,從而啟動(dòng)溶酶體依賴的細(xì)胞死亡。

李兵輝教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)乏氧條件下兩種腫瘤細(xì)胞含氮化合物進(jìn)行靶向代謝組學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)含氮化合物(核苷酸合成的前體)在腫瘤細(xì)胞中大大積累,主要包括氨甲酰天冬氨酸、二氫乳清酸和乳清酸。進(jìn)一步的同位素標(biāo)記代謝流實(shí)驗(yàn)顯示谷氨酰胺的氮在乏氧條件下主要富集在二氫乳清酸和乳清酸中。正常情況下乳清酸會(huì)被用于合成下游產(chǎn)物尿苷一磷酸(uridine monophosphate,UMP),進(jìn)而合成核苷酸。但在乏氧條件下,富集的二氫乳清酸會(huì)被排出細(xì)胞外。同時(shí),在乏氧條件下,谷氨酰胺的碳經(jīng)還原代謝途徑產(chǎn)生的草酰乙酸用于合成門冬氨酸,同時(shí)產(chǎn)生乙酰輔酶A用于合成脂質(zhì)。由于門冬氨酸是合成二氫乳清酸的前體,因此,二氫乳清酸實(shí)際上富集了谷氨酰胺的氮和除了用于合成乙酰輔酶A以外的碳。由于體內(nèi)腫瘤細(xì)胞經(jīng)常處于乏氧環(huán)境中,因此它們的碳源主要依賴谷氨酰胺,這種特異的代謝途徑可能對(duì)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)有重要生理意義:使谷氨酰胺的碳源主要用來(lái)合成脂類物質(zhì),而把多余的碳和氮安全地排出細(xì)胞外,從而避免氨的產(chǎn)生和積累(圖3)。通過(guò)進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn),證實(shí)了阻斷這條代謝途徑的確能有效抑制體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)[7]。在正常情況下,葡萄糖提供碳源合成脂肪酸,谷氨酰胺的氨用于合成核苷酸和氨基酸,碳源利用從屬與氨的利用;在乏氧條件下,細(xì)胞依賴谷氨酰胺的還原代謝提供碳源合成脂質(zhì),由此導(dǎo)致的多余的氨和碳合成二氫乳清酸并分泌出去。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Maintaining proton homeostasis is an essential role of the Warburg effect in proliferating cells[J]. Chuangzhen Yang,Binghui Li.  Cancer Biology & Medicine. 2019(03)
[2]PKM2 promotes reductive glutamine metabolism[J]. Miao Liu,Yuanyuan Wang,Yuxia Ruan,Changsen Bai,Li Qiu,Yanfen Cui,Guoguang Ying,Binghui Li.  Cancer Biology & Medicine. 2018(04)



本文編號(hào)：3491007