微管是由α-和β-微管蛋白異二聚體以頭尾相連的方式形成,是真核細(xì)胞中細(xì)胞骨架的關(guān)鍵元素。微管在細(xì)胞功能中起著至關(guān)重要的作用,如紡錘體形成,細(xì)胞形態(tài)維持和細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸。微管的功能取決于其連續(xù)聚合和解聚的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。在真核細(xì)胞周期中,微管蛋白聚合形成微管,微管動(dòng)態(tài)平衡的破壞可以誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯在G2/M期,最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。因此,微管蛋白靶向劑已被廣泛應(yīng)用于癌癥的治療。秋水仙素（Colchicine）是一種生物堿,最初從百合科植物秋水仙中提取,它結(jié)合在微管蛋白秋水仙堿位點(diǎn),屬于秋水仙堿位點(diǎn)抑制劑（Colchicine Binding Site Iinhibitors,CBSIs）的一種,但對(duì)正常細(xì)胞系也具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性。雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種潛在CBSIs,但至今還沒有一個(gè)藥物被FDA批準(zhǔn)上市用于癌癥的治療。因此,發(fā)現(xiàn)新型的CBSIs,并用于癌癥的治療仍是抗癌藥物研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一�；谝阎锼蓧A位點(diǎn)抑制劑,借助多種機(jī)器學(xué)習(xí)的方法,本研究首次建立CBSIs活性預(yù)測(cè)模型,并對(duì)模型進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)NB＿FCFP＿8和NB＿FCFP＿12模型預(yù)測(cè)性能最優(yōu)。通過設(shè)計(jì)組合虛擬篩選流程,包括模型預(yù)測(cè)、分子對(duì)接... 

【文章來源】：華南理工大學(xué)廣東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：77 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

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新藥研究與開發(fā)的具體流程

華南理工大學(xué)碩士學(xué)位論文12第二章CBSIs活性預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建2.1引言抗癌藥物的發(fā)現(xiàn)大多始于對(duì)化合物數(shù)據(jù)庫(kù)的大規(guī)模篩選，繼而找到抗癌活性較好的先導(dǎo)化合物。在微管蛋白秋水仙堿位點(diǎn)抑制劑的研發(fā)中，主要運(yùn)用基于配體的虛擬篩選技術(shù)發(fā)現(xiàn)高親和力先導(dǎo)化合物。由于秋水仙堿位點(diǎn)結(jié)合口袋的靈活性和CBSIs多樣化的結(jié)構(gòu)，使其難以基于傳統(tǒng)方法預(yù)測(cè)出新型抑制劑。因此，結(jié)合課題組已建立的NCI-60抗癌細(xì)胞活性預(yù)測(cè)模型的虛擬篩選策略[65]，所以本章旨在構(gòu)建基于機(jī)器學(xué)習(xí)的CBSIs活性預(yù)測(cè)模型。本研究以分子指紋作為描述符，利用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法建立不依賴于配體和受體構(gòu)象CBSIs結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)模型，獲取最佳預(yù)測(cè)模型。機(jī)器學(xué)習(xí)不僅可以節(jié)省大量時(shí)間和資源成本，而且預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率比較高且效果較好。如圖2-1所示，本研究以1076個(gè)骨架新穎的秋水仙堿位點(diǎn)抑制劑為數(shù)據(jù)集，以4:1的比例將數(shù)據(jù)集隨機(jī)分為訓(xùn)練集和測(cè)試集，基于分子指紋并采用機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建了468個(gè)理論預(yù)測(cè)模型。機(jī)器學(xué)習(xí)方法主要包括樸素貝葉斯(NaveBayesian，NB)和遞歸分區(qū)(RecursivePartitioning，RP)兩種方法，其中遞歸分區(qū)又包含單向決策樹和隨機(jī)森林2類方法。圖2-1模型構(gòu)建流程圖2.2機(jī)器學(xué)習(xí)機(jī)器學(xué)習(xí)(MachineLearning，ML)是一門多領(lǐng)域交叉學(xué)科，涉及統(tǒng)計(jì)學(xué)、概率論和算法復(fù)雜度等多門學(xué)科。研究計(jì)算機(jī)如何模擬或?qū)崿F(xiàn)人類相關(guān)的學(xué)習(xí)方式，從而獲得新知識(shí)或新技能，提高學(xué)習(xí)效率。在藥物研發(fā)過程中，機(jī)器學(xué)習(xí)主要是用來預(yù)測(cè)化合物是否具有活性。其方法是通過化合物的描述符，構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，通過最優(yōu)模型篩選化合物

第二章CBSIs活性預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建17白抑制劑實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、去除重復(fù)的化合物、保留已知Ki或IC50值的化合物、分子量<1000和保留作用于秋水仙堿位點(diǎn)的微管蛋白抑制劑原則進(jìn)行初篩，經(jīng)篩選后共得到1076個(gè)抑制劑，以Ki/IC50<10μM為閾值，其中共有603個(gè)活性化合物，473個(gè)為非活性化合物。2.5.2化學(xué)多樣性和空間分析訓(xùn)練集和測(cè)試集的化學(xué)空間多樣性對(duì)模型的穩(wěn)定性和預(yù)測(cè)能力有著重大影響，因此我們采用兩種不同的方法對(duì)1076個(gè)CBSIs中化學(xué)空間進(jìn)行分析。一是S-cluster法分析數(shù)據(jù)集的骨架多樣性。結(jié)果顯示，數(shù)據(jù)集骨架的多樣性為28.72％。二是分析化學(xué)空間法主要是分析化合物的分子量(MW)和AlogP分布情況。如圖2-2所示，訓(xùn)練集和測(cè)試集MW(100-800Da)和AlogP(-2至8)分布的范圍比較寬，這表明建模所用的數(shù)據(jù)在結(jié)構(gòu)上具有骨架多樣性和空間多樣性。圖2-2訓(xùn)練集和測(cè)試集的化學(xué)空間多樣性分析2.5.3訓(xùn)練集和測(cè)試集的比例分析模型的預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性及預(yù)測(cè)能力會(huì)受到訓(xùn)練集與測(cè)試集比列的影響。因此，本研究采用已知最佳兩種指紋LCFP_4和ECFP_6構(gòu)建了14個(gè)NB模型，將訓(xùn)練集和測(cè)試集的比例值設(shè)置為1：1~10：1，以獲得最佳比例。如圖2-3，根據(jù)MCC和AUC值的結(jié)果，對(duì)于CBSIs數(shù)據(jù)集，訓(xùn)練集與測(cè)試集的比率為4：1時(shí)，模型的準(zhǔn)確性及模型預(yù)測(cè)能力較高，因此本章節(jié)會(huì)以訓(xùn)練集與測(cè)試集的比率為4：1對(duì)模型進(jìn)行構(gòu)建。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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本文編號(hào)：3475317