微管是由α-和β-微管蛋白異二聚體以頭尾相連的方式形成,是真核細胞中細胞骨架的關鍵元素。微管在細胞功能中起著至關重要的作用,如紡錘體形成,細胞形態(tài)維持和細胞內運輸。微管的功能取決于其連續(xù)聚合和解聚的動力學性質。在真核細胞周期中,微管蛋白聚合形成微管,微管動態(tài)平衡的破壞可以誘導細胞周期停滯在G2/M期,最終導致細胞凋亡。因此,微管蛋白靶向劑已被廣泛應用于癌癥的治療。秋水仙素（Colchicine）是一種生物堿,最初從百合科植物秋水仙中提取,它結合在微管蛋白秋水仙堿位點,屬于秋水仙堿位點抑制劑（Colchicine Binding Site Iinhibitors,CBSIs）的一種,但對正常細胞系也具有較強的細胞毒性。雖然已經發(fā)現多種潛在CBSIs,但至今還沒有一個藥物被FDA批準上市用于癌癥的治療。因此,發(fā)現新型的CBSIs,并用于癌癥的治療仍是抗癌藥物研究領域的熱點之一�；谝阎锼蓧A位點抑制劑,借助多種機器學習的方法,本研究首次建立CBSIs活性預測模型,并對模型進行評估發(fā)現NB＿FCFP＿8和NB＿FCFP＿12模型預測性能最優(yōu)。通過設計組合虛擬篩選流程,包括模型預測、分子對接... 

【文章來源】：華南理工大學廣東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

新藥研究與開發(fā)的具體流程

華南理工大學碩士學位論文12第二章CBSIs活性預測模型的構建2.1引言抗癌藥物的發(fā)現大多始于對化合物數據庫的大規(guī)模篩選，繼而找到抗癌活性較好的先導化合物。在微管蛋白秋水仙堿位點抑制劑的研發(fā)中，主要運用基于配體的虛擬篩選技術發(fā)現高親和力先導化合物。由于秋水仙堿位點結合口袋的靈活性和CBSIs多樣化的結構，使其難以基于傳統(tǒng)方法預測出新型抑制劑。因此，結合課題組已建立的NCI-60抗癌細胞活性預測模型的虛擬篩選策略[65]，所以本章旨在構建基于機器學習的CBSIs活性預測模型。本研究以分子指紋作為描述符，利用機器學習的方法建立不依賴于配體和受體構象CBSIs結構預測模型，獲取最佳預測模型。機器學習不僅可以節(jié)省大量時間和資源成本，而且預測準確率比較高且效果較好。如圖2-1所示，本研究以1076個骨架新穎的秋水仙堿位點抑制劑為數據集，以4:1的比例將數據集隨機分為訓練集和測試集，基于分子指紋并采用機器學習方法構建了468個理論預測模型。機器學習方法主要包括樸素貝葉斯(NaveBayesian，NB)和遞歸分區(qū)(RecursivePartitioning，RP)兩種方法，其中遞歸分區(qū)又包含單向決策樹和隨機森林2類方法。圖2-1模型構建流程圖2.2機器學習機器學習(MachineLearning，ML)是一門多領域交叉學科，涉及統(tǒng)計學、概率論和算法復雜度等多門學科。研究計算機如何模擬或實現人類相關的學習方式，從而獲得新知識或新技能，提高學習效率。在藥物研發(fā)過程中，機器學習主要是用來預測化合物是否具有活性。其方法是通過化合物的描述符，構建預測模型，通過最優(yōu)模型篩選化合物

第二章CBSIs活性預測模型的構建17白抑制劑實驗數據、去除重復的化合物、保留已知Ki或IC50值的化合物、分子量<1000和保留作用于秋水仙堿位點的微管蛋白抑制劑原則進行初篩，經篩選后共得到1076個抑制劑，以Ki/IC50<10μM為閾值，其中共有603個活性化合物，473個為非活性化合物。2.5.2化學多樣性和空間分析訓練集和測試集的化學空間多樣性對模型的穩(wěn)定性和預測能力有著重大影響，因此我們采用兩種不同的方法對1076個CBSIs中化學空間進行分析。一是S-cluster法分析數據集的骨架多樣性。結果顯示，數據集骨架的多樣性為28.72％。二是分析化學空間法主要是分析化合物的分子量(MW)和AlogP分布情況。如圖2-2所示，訓練集和測試集MW(100-800Da)和AlogP(-2至8)分布的范圍比較寬，這表明建模所用的數據在結構上具有骨架多樣性和空間多樣性。圖2-2訓練集和測試集的化學空間多樣性分析2.5.3訓練集和測試集的比例分析模型的預測的準確性及預測能力會受到訓練集與測試集比列的影響。因此，本研究采用已知最佳兩種指紋LCFP_4和ECFP_6構建了14個NB模型，將訓練集和測試集的比例值設置為1：1~10：1，以獲得最佳比例。如圖2-3，根據MCC和AUC值的結果，對于CBSIs數據集，訓練集與測試集的比率為4：1時，模型的準確性及模型預測能力較高，因此本章節(jié)會以訓練集與測試集的比率為4：1對模型進行構建。

【參考文獻】：
期刊論文
[1]Combining Neutron Scattering,Deuteration Technique,and Molecular Dynamics Simulations to Study Dynamics of Protein and Its Surface Water Molecules[J]. Li-Rong Zheng,Liang Hong.  Chinese Journal of Polymer Science. 2019(11)
[2]中國癌癥流行病學與防治研究現狀[J]. 曾磊,王國平.  世界最新醫(yī)學信息文摘. 2016(87)
[3]國際創(chuàng)新藥物研發(fā)現狀及未來發(fā)展趨勢[J]. 袁麗,楊悅.  中國新藥雜志. 2013(18)



本文編號：3475317