發(fā)布時(shí)間：2021-10-26 05:07

　　胃腺癌是最常見(jiàn)的胃癌類型,90%以上的胃癌病例為胃腺癌。胃癌的病理特征受多種遺傳和環(huán)境因素影響,胃腺癌也因此呈現(xiàn)出高度的形態(tài)學(xué)和分子異質(zhì)性,而這種異質(zhì)性阻礙了胃癌的精確診斷,對(duì)胃癌的臨床治療,全程管理,預(yù)后評(píng)估帶來(lái)了一系列挑戰(zhàn)。隨著高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展和腫瘤生物學(xué)現(xiàn)象的深入解析,從分子水平去解析胃癌異質(zhì)性變得尤為重要。常規(guī)腫瘤塊（bulk）測(cè)序由于檢測(cè)的是基因的平均表達(dá)水平,掩蓋了不同細(xì)胞群的特征,也因此無(wú)法分析組織內(nèi)里的細(xì)胞多樣性和細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組狀態(tài)異質(zhì)性。另外,用已知抗體標(biāo)記并純化特定細(xì)胞群體的研究,無(wú)法涵蓋所有細(xì)胞群體,并且無(wú)法檢測(cè)稀有細(xì)胞群體或具有特定表型狀態(tài)的細(xì)胞群體。因此,對(duì)于胃癌的異質(zhì)性解析,迫切需要對(duì)胃癌前和惡性黏膜中單個(gè)細(xì)胞的表達(dá)進(jìn)行全面而系統(tǒng)的分析。單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)和微流控芯片技術(shù)的快速發(fā)展和聯(lián)合應(yīng)用使得研究者可以在單細(xì)胞分辨率下無(wú)偏頗,系統(tǒng)性的解析組織內(nèi)的細(xì)胞組分和單個(gè)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組特征。本研究擬采用這一高通量,高分辨率的轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)對(duì)胃正常組織,慢性胃炎胃黏膜組織和不同亞型胃癌黏膜組織進(jìn)行全面且系統(tǒng)的細(xì)胞和分子普查,以探索胃癌癌前化生細(xì)胞的起源和解析胃癌異質(zhì)性。本研究... 

【文章來(lái)源】：軍事科學(xué)院北京市

【文章頁(yè)數(shù)】：73 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

胃癌的流行病學(xué)特征，依據(jù)于2018年全球流行病學(xué)資料胃癌是一種高度異質(zhì)性的疾病[4-7]，主要體現(xiàn)在腫瘤組織病理形態(tài)學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)行為差異[8]，受背景因素的干擾如病因幽門(mén)螺桿菌感染[9-11]和EBV感染[12-14]，

及會(huì)對(duì)指導(dǎo)胃癌全程管理和臨床實(shí)踐造成深遠(yuǎn)的影響。1.2胃癌分子分型隨著高通量二代測(cè)序的快速發(fā)展和腫瘤分子生物學(xué)研究的深入，胃癌研究的分辨率也更加精細(xì)，從分子水平包括轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、甲基化組去研究胃癌的異質(zhì)性逐漸得到廣泛認(rèn)可[18-22]，其研究結(jié)果也對(duì)胃癌的精確診斷、治療，預(yù)后產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。2013年新加坡課題組[21]將248例胃腺癌作為訓(xùn)練集依據(jù)腫瘤組織微陣列測(cè)序產(chǎn)生的基因組和表觀組數(shù)據(jù)采用無(wú)監(jiān)督聚類方法分為3個(gè)亞型：增殖型代謝型和間充質(zhì)型，并且在70例胃癌患者的隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證。參考圖2新加坡胃癌分型，依據(jù)基因表達(dá)模式，KEGG和GO注釋將胃癌分為3類：間充質(zhì)，

軍事科學(xué)院博士學(xué)位論文第3頁(yè)增值和代謝型。我們發(fā)現(xiàn)增殖性亞型胃癌具有高水平的基因組不穩(wěn)定性，TP53突變和DNA低甲基化。代謝亞型胃癌對(duì)5-氟尿嘧啶的敏感性高于其他亞型。此外，代謝亞型胃癌患者對(duì)5-氟尿嘧啶治療具有更大的益處。間充質(zhì)亞型胃癌含有具有癌干細(xì)胞特征的細(xì)胞，體外功能測(cè)定顯示該亞型的細(xì)胞系在對(duì)磷脂酰肌醇3-激酶（AKT-mTOR）抑制劑特別敏感。該研究結(jié)合高通量測(cè)序技術(shù)及無(wú)監(jiān)督聚類方法和患者治療有效性等臨床資料，篩選和評(píng)估了胃癌分子亞型分類的有效性和可靠性，為胃癌的分子診斷和臨床實(shí)踐提供了分子水平的依據(jù)。2014年，癌癥基因組圖譜研究網(wǎng)絡(luò)團(tuán)隊(duì)（TheCancerGenomeAtlasResearchNetwork）[15]基于蛋白質(zhì)組、轉(zhuǎn)錄組、甲基化組、microRNA、拷貝數(shù)變異和突變負(fù)荷等全面的測(cè)序數(shù)據(jù)，將胃癌分為4種不同的分子亞型。其分別為：（1）EBV陽(yáng)性胃癌，其表現(xiàn)出高頻PIK3CA突變，高度DNA超甲基化，以及JAK2、CD274（PD-L1）和PDCD1LG2（PD-L2）的擴(kuò)增；微衛(wèi)星不穩(wěn)定胃癌，其顯示出較高的突變率，包括誘變可靶向致癌信號(hào)蛋白的基因突變；基因組穩(wěn)定型胃癌，其表現(xiàn)為RHOA基因彌漫性組織學(xué)變異和突變或涉及RHO家族GTP酶激活蛋白的融合蛋白；以及染色體不穩(wěn)定胃癌，其表現(xiàn)出明顯的非整倍性和受體酪氨酸激酶的局部擴(kuò)增。該胃癌分子亞型分類方法的提出更進(jìn)一步夯實(shí)了胃癌的分子異質(zhì)性，其為胃癌分子亞型的鑒定和靶向治療的試驗(yàn)提供了分子基礎(chǔ)與依據(jù)。參考圖3TCGA胃癌分型，依據(jù)于295例胃癌的6個(gè)測(cè)序平臺(tái)數(shù)據(jù)將胃癌分為4類：EBV型，

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Gastric adenocarcinoma of the fundic gland（chief cell-predominant type）: A review of endoscopic and clinicopathological features[J]. Masaki Miyazawa,Mitsuru Matsuda,Masaaki Yano,Yasumasa Hara,Fumitaka Arihara,Yosuke Horita,Koichiro Matsuda,Akito Sakai,Yatsugi Noda.  World Journal of Gastroenterology. 2016(48)
[2]Challenges of deciphering gastric cancer heterogeneity[J]. Petra Hudler.  World Journal of Gastroenterology. 2015(37)
[3]Gastric adenocarcinoma of fundic gland type: Five cases treated with endoscopic resection[J]. Masaki Miyazawa,Mitsuru Matsuda,Masaaki Yano,Yasumasa Hara,Fumitaka Arihara,Yosuke Horita,Koichiro Matsuda,Akito Sakai,Yatsugi Noda.  World Journal of Gastroenterology. 2015(26)
[4]Pathohistological classification systems in gastric cancer:Diagnostic relevance and prognostic value[J]. Felix Berlth,Elfriede Bollschweiler,Uta Drebber,Arnulf H Hoelscher,Stefan Moenig.  World Journal of Gastroenterology. 2014(19)



本文編號(hào)：3458891