發(fā)布時(shí)間：2021-10-19 14:49

　　小細(xì)胞肺癌（SCLC）是一種侵襲性惡性腫瘤,占所有肺癌診斷的14%。吸煙是造成DNA損傷的重要原因,并且是SCLC的主要原因（>95%的患者）。已有研究證明,幾乎所有SCLC腫瘤中均有RB1和TP53的雙等位基因功能喪失改變,但是未知意義突變的豐度和異質(zhì)性對(duì)SCLC病理生理學(xué)的機(jī)制性研究提出了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。盡管進(jìn)行了數(shù)十年的積極研究,SCLC的治療選擇仍然有限。在過(guò)去的幾年中,基于鉑類藥物的化學(xué)療法已經(jīng)成為小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方法。大部分患者在早期化療中反應(yīng)良好,但極容易出現(xiàn)耐藥性,亦有一部分患者在最初治療階段即出現(xiàn)化療耐藥,但目前尚不清楚SCLC中順鉑耐藥性發(fā)展的機(jī)制。所以解決小細(xì)胞肺癌的化療耐藥成為SCLC的治療需要解決的關(guān)鍵問(wèn)題。在本研究中,第一部分利用數(shù)據(jù)庫(kù)信息分析了來(lái)自癌癥藥物敏感性基因組學(xué)小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系（GDSC,N=55）的全外顯子測(cè)序（WES）數(shù)據(jù)集和已發(fā)表研究的小細(xì)胞肺癌的隊(duì)列（N=101）的WES數(shù)據(jù)和整體生存率（OS）,以尋找順鉑耐藥性靶基因和與不良預(yù)后相關(guān)的基因。結(jié)果發(fā)現(xiàn)SCLC中的DNAH10突變與原發(fā)順鉑耐藥性相關(guān)（P=0.0350... 

【文章來(lái)源】：南方醫(yī)科大學(xué)廣東省

【文章頁(yè)數(shù)】：176 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖３?５５個(gè)ＳＣＬＣ細(xì)胞系的基因組改變是根據(jù)其對(duì)順鉆的敏感性排列的（從對(duì)順鉑敏感性??到耐藥性的排列）

?博士學(xué)位論文???３、在ＧＤＳＣ－ＳＣＬＣ細(xì)胞系中鑒定差異表達(dá)基因（ＤＥＧ）??通過(guò)ｌｉｍｍａ軟件包在Ｒ軟件中分析了?ＧＤＳＣ－ＳＣＬＣ細(xì)胞系的ｍＲＮＡ表達(dá)矩??陣文件。？值＜〇．〇５，？〇３／２或￡２／３。被選為截止標(biāo)準(zhǔn)。所有１５７度的熱圖??顯示在圖５Ａ中。與順鉑敏感的ＧＤＳＣ－ＳＣＬＣ細(xì)胞系相比，在耐順鉑的??ＧＤＳＣ－ＳＣＬＣ細(xì)胞系中觀察到６０個(gè)上調(diào)的差異表達(dá)基因和９７個(gè)下調(diào)的差異表達(dá)??基因（圖５Ｂ，表５）。??：■???＾?￣－？４ｌ?Ｃ＜Ｊｌｏ？，ｅ？？〇ＦＣ＊０?５？５Ｔｒ？ｎｉ？ｉｉ？ｅ＜〇ｆｉ？９ｅ＜＊ＢｉＯＴｆｔｅｒＭｔｔ？ｒｏ（＜＞ｏ＊ｎ９ｅｎｅ＇？９＾??ｐｐｆｅｒａｉｐｉｐｉｉｐ?二—??ｈ?＊＇?ａ?ｂ??圖５顯示ＤＥＧ的熱圖和火山圖。（Ａ）ＤＮＡＨ１０突變和野生型ＤＮＡＨ１０ＳＣＬＣ細(xì)胞系［６０??個(gè)上調(diào)的基因（紅色）和９７個(gè)下調(diào)的基因（藍(lán)色）］之間所有１５７個(gè)ＤＥＧ的熱圖。（Ｂ）??ＤＮＡＨ１０突變的和野生型ＤＮＡＨ１０ＳＣＬＣ細(xì)胞系之間差異表達(dá)的ｍＲＮＡ的火山圖。紅色??表示高表達(dá)，綠色表示低表達(dá)（｜ＦＣ｜＞?１．５和Ｐ＜０．０５）。使用Ｒ軟件（版本３．６）中的ｌｉｍｍａ??軟件包計(jì)算ＤＥＧ。６０個(gè)高表達(dá)ＤＥＧ和９７個(gè)低表達(dá)ＤＥＧ�；鹕綀D由Ｒ語(yǔ)言的ｇｇｐｌｏｔ２軟??件包進(jìn)行。ＤＥＧｓ：差異表達(dá)基因；ＦＣ：倍數(shù)變化；ＳＣＬＣ：小細(xì)胞肺癌。??２３??

?ＴＭＢ?（ＭｕＶＭｂｐ）?Ｑ?Ｑ?令弋奪??ｚ?，?Ｊ??ｄ?０?Ｃ３?ＤＮＡＨＩＯ－ｗｉｌｄｔｙｐｅ?ｃｅｉｌ?ｌｉｎｅｓ?ｆ?ＣＵ?ＤＮＡＨＩＯ－ｗｌｌｄｔｙｐｅ?ｃｅｌｌ?Ｈｎｅｓ??５－］?（＝□?ＤＮＡＨＫＭｎｕｔａｔｅｄ?ｃｅｌｌ?ｉｌｎ？？?Ｄ?ＤＮＡＨ１０－ｍｕｔａ？ｄ?ｃ？ｔｌ?ｌｉｎｅｓ??３“?ｉｌｍｉａｉｉｉ?ｉｉｉ??＊?？ｂ?〇．?＾ｂ．?＜Ｖ?ｂ．?Ａ?＊Ｖ?Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ?ｌｒｉｎｏｔ？ｃａｎ?Ｔｏｐｏｔ＊ｃａｎ??ｚ?，??圖７?（Ａ）基于ＧＤＳＣ數(shù)據(jù)庫(kù)中５５個(gè)ＳＣＬＣ細(xì)胞系的ＤＮＡＨ１０突變狀態(tài)的ＴＭＢ分布。（Ｂ）??ＧＤＳＣ中５５個(gè)ＳＣＬＣ細(xì)胞系的ＴＭＢ和ＷＥＳ與Ｉｎ?ＩＣ５０值之間的相關(guān)性（Ｐ?＝?０．０１６６；??Ｓｐｒｅａｒｍａｎｒ?＝?０．３２４７）。?（Ｃ）?ＤＮＡＨ１０突變患者的ＤＤＲ相關(guān)途徑中突變計(jì)數(shù)增加的趨勢(shì)。??（Ｄ）基于ＧＤＳＣ數(shù)據(jù)庫(kù)中５５個(gè)ＳＣＬＣ細(xì)胞系的ＤＮＡＨ１０突變狀態(tài)的ＤＮＡＨ１０表達(dá)分布。??（Ｅ）?ＤＮＡＨ１０突變患者免疫檢查點(diǎn)表達(dá)的趨勢(shì)。（Ｆ）基于ＧＤＳＣ中ＳＣＬＣ細(xì)胞系ＤＮＡＨ１０??突變狀態(tài)的三種藥物的ＩＣ５０值。ＳＣＬＣ：小細(xì)胞肺癌；ＧＤＳＣ：癌癥項(xiàng)目中藥物敏感性的??基因組學(xué)；ＦＡ，范科尼貧血；ＨＲ，同源重組；ＮＨＥＪ，非同源末端連接；ＢＥＲ，基礎(chǔ)??切除修復(fù)；ＭＭＲ，不匹配維修；ＮＥＲ，核苷酸切除修復(fù)；ＤＳＢ，雙鏈斷裂；ＳＳＢ，單??鏈斷裂；ＴＭＢ，腫瘤突變負(fù)擔(dān)。??７?ＤＮＡＨ１０表達(dá)與免疫檢查點(diǎn)及ＤＤＲ途徑相關(guān)性??我們發(fā)現(xiàn)ＤＮＡＨ１０的ＲＮＡ表達(dá)水平與免疫檢査點(diǎn)（例如ＬＡＧ３，ＣＴＡＬ４，?ＴＩＧＩＴ和??Ｈ

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]運(yùn)用抗PD-L1抗體治療晚期癌癥患者的安全性與療效評(píng)價(jià)[J]. 姜孝新,Julie R.Brahmer,Scott S.Tykodi,Laura Q.M.Chow.  腫瘤藥學(xué). 2012(03)



本文編號(hào)：3445078