發(fā)布時(shí)間：2021-10-12 22:13

　　第一部分肺癌診斷和預(yù)后標(biāo)志物研究第一章通過(guò)肺發(fā)育數(shù)據(jù)挖掘肺腺癌預(yù)后相關(guān)因子SMC4背景:腫瘤是一種非常復(fù)雜的分子網(wǎng)絡(luò)病,腫瘤中的突變基因不僅數(shù)目眾多、功能復(fù)雜而且處于動(dòng)態(tài)的生物分子網(wǎng)絡(luò)之中。腫瘤細(xì)胞的高度異質(zhì)性、無(wú)序性以及癌前階段發(fā)現(xiàn)難、取材難等特點(diǎn)給腫瘤研究帶來(lái)了很大的挑戰(zhàn)。越來(lái)越多的證據(jù)顯示,胚胎發(fā)育和腫瘤發(fā)生在基因表達(dá)模式以及細(xì)胞生物學(xué)行為方面存在驚人的相似性,因此腫瘤可以被認(rèn)為是一種的經(jīng)歷異常和無(wú)監(jiān)控器官發(fā)育的特殊器官。但與腫瘤發(fā)生不同,胚胎發(fā)育是一個(gè)高度保守、高度一致性的精密調(diào)控過(guò)程。胚胎發(fā)育過(guò)程中,分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)高度有序,而且不同個(gè)體的發(fā)育過(guò)程以及發(fā)育過(guò)程中發(fā)生的分子變化高度一致。因此利用胚胎發(fā)育作為研究腫瘤的模型可以在最大程度上規(guī)避腫瘤異質(zhì)性給研究帶來(lái)的種種困難,有助于闡明掩蓋于高度異質(zhì)性和無(wú)序下的腫瘤的內(nèi)在本質(zhì)特征。目的:本課題旨在探索通過(guò)胚胎發(fā)育和腫瘤發(fā)生的比較研究挖掘潛在腫瘤關(guān)鍵基因的可行性。材料和方法:分析了44例肺發(fā)育數(shù)據(jù)中1640個(gè)持續(xù)一致性變化的基因在69例肺腺癌數(shù)據(jù)中的表達(dá)模式,并使用這些基因構(gòu)建了肺發(fā)育過(guò)程的分子共表達(dá)網(wǎng)絡(luò),通過(guò)篩選高連通度節(jié)點(diǎn)并利用派系過(guò)... 

【文章來(lái)源】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京市 211工程院校 985工程院校

【文章頁(yè)數(shù)】：121 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖３?ＳＭＣ４基因在肺腺癌組織中異常髙表達(dá)??（Ａ）?ＳＭＣ４的ｍＲＮＡ表達(dá)水平在肺腺癌組織中相對(duì)成人肺組織顯著高表達(dá)

表達(dá)組共１２６例（ＳＭＣ４－Ｌ），表達(dá)值高于ＳＭＣ４下四分位數(shù)的樣本定義為ＳＭＣ４??高表達(dá)組共３８０例（ＳＭＣ４－Ｈ）。生存分析結(jié)果顯示，ＳＭＣ４基因高表達(dá)與肺腺癌??患者的不良預(yù)后密切相關(guān)（Ｌｏｇ－ｒａｎｋｔｅｓｔ，?ｐ?＝?０．０２４，圖５）。下一步利用Ｃｏｘ比例??風(fēng)險(xiǎn)回歸模型來(lái)評(píng)估ＳＭＣ４基因表達(dá)水平對(duì)肺腺癌病人生存的影響，單因素以及??多因素Ｃｏｘ回歸結(jié)果均顯示：與ＳＭＣ４基因低表達(dá)相比，ＳＭＣ４基因高表達(dá)增加了??肺腺癌相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)（表２）。這一結(jié)果表明，ＳＭＣ４基因不僅在肺腺癌組織中??異常高表達(dá)，而且其高表達(dá)還是肺腺癌獨(dú)立的預(yù)后不良因素。??３６??

?第一部分第二章結(jié)果??基因表達(dá)譜間存在的整體差異。如圖６Ａ所示，肺癌患者樣本與健康人樣本分布??在不同的區(qū)域內(nèi)、界限清晰，兩者的基因表達(dá)譜差異明顯。健康人樣本集中在一??起，而肺癌患者樣本分成了兩部分分別集中于兩個(gè)不同的區(qū)域。此外，不同病理??類(lèi)型的肺癌患者樣本混雜在一起沒(méi)有明顯的區(qū)別。接下來(lái)，利用ｋ－ｍｅａｎｓ算法對(duì)??樣本進(jìn)行非監(jiān)督聚類(lèi)，在樣本分類(lèi)的過(guò)程中僅根據(jù)樣本降維后在三個(gè)維度的特征??差別進(jìn)行分類(lèi)而不去考慮樣本原本的類(lèi)別。如圖６Ｂ所示，所有樣本共被分為了??３類(lèi)，健康人樣本主要被分在了?Ｇｒｏｕｐｌ?（８６．８％）中，少部分被分入了?Ｇｒｏｕｐ２??（５．２％）和Ｇｒｏｕｐ３?（７．９％）中；而月市癌樣本被分為了?２類(lèi)分別被分入了?Ｇｒｏｕｐ２??（２３．２％）和Ｇｒｏｕｐ３中（７６．７％）。這些結(jié)果表明肺癌患者與健康人的外周血白??細(xì)胞基因表達(dá)譜具有明顯的差異，并且具有不同的分類(lèi)特征，同時(shí)肺癌患者間的??外周血白細(xì)胞基因表達(dá)譜也存在區(qū)別。??Ａ?參?Ｚ－ａｘｉｓ?Ｂ?參魯?Ｚ－ａｘｉｓ??Ａ?’族、、？?’族、??Ｘ－ａｘｉｓ＿?？?Ｘ－ａｘｉｓ＂＂＂？？－??？?ｆｔ！康人?Ｊ?？?Ｇｒｏｕｐｌ?Ｗ??＊?肺鱗癌?Ｙ－ａｘｔｅ?？?Ｇｒｏｕｐ２?Ｖ－ａｘｉｓ??＊肺腺楠?？?Ｇｒｏｕｐ３??小細(xì)胞肺癌??圖６肺癌患者和健康人外周血白細(xì)胞基因表達(dá)譜ｔ－ＳＮＥ降維散點(diǎn)圖??（Ａ）利用Ｔ分布隨機(jī)近鄰嵌入算法將高維的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)降維到３維

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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