兒童血管性腫瘤是一組臨床表現(xiàn)復雜的血管內皮細胞增生性腫瘤,兒童期發(fā)病率高,其發(fā)病機制目前尚未明確。最近研究報道其許多亞型與相關致病基因的突變相關。本文對近年來兒童血管性腫瘤致病基因研究進展進行綜述,旨在幫助臨床工作者更好地理解這類疾病的發(fā)病機制,同時為靶向藥物治療提供理論依據(jù)。 

【文章來源】：皮膚科學通報. 2020,37(01)

【文章頁數(shù)】：9 頁

【圖文】：

Ras-MAPK信號轉導通路與兒童血管性腫瘤致病基因突變相關位點在通路中的位置(紅色箭頭顯示)

人們對IH相關致病基因的研究從未停止過。1999年，Walter等[6]在家族性IH中發(fā)現(xiàn)，5q31-33區(qū)段的三個候選基因———成纖維細胞生長因子受體4(fibroblast growth factor receptor-4,FGFR4)，血小板源性生長因子受體-β(platelet-derived growth factor receptor-β，PDGF-β)和Fms相關酪氨酸激酶4(fmsrelated tyrosine kinase-4,FLT4)———與IH致病相關。2002年，Walter等[7]利用甲基化和轉錄聚合酶鏈反應克隆性檢測IH組織樣本，顯示等位基因顯著丟失，提示了IH單克隆起源;同時，對血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGFs)受體的編碼基因進行測序，發(fā)現(xiàn)VEGFR2(FLK1/KDR)基因激酶區(qū)域發(fā)生錯義突變(P1147S)，以及VEGFR3(FLT4)基因激酶插入發(fā)生錯義突變(P954S);并且上述突變在IH組織中被檢測到，而在鄰近的正常組織中未被檢測到，支持了IH存在體細胞突變的可能。然而，最近一項關于IH中VEGFR-2和VEGF-A的單核苷酸多態(tài)性(single-nucleotide polymorphism,SNP)研究中發(fā)現(xiàn)，盡管VEGF-A中G等位基因rs2010963與IH風險顯著降低有關，但未能檢測到上述相關變異[8]。由于大多數(shù)IH散發(fā)，遺傳易感性的觀點一直存在爭議，但仍有IH家族性聚集的現(xiàn)象。Grimmer等[9]報道，在先證者的兄弟姐妹中，IH的患病風險增加2倍;在一些IH患者中，基因變異與VEGFR2、VEGFR3和整合素樣分子腫瘤內皮標志物8(TEM8)基因的種系突變有關，這些基因突變后，調控血管生成的信號通路發(fā)生變化，VEGFR2信號過度激活，最終導致IH形成[10-11]。2016年，Castrén等[12]在對185例IH家系調查中提出，常染色體顯性遺傳和母系遺傳為IH可能的遺傳機制。PHACE綜合征是一種罕見的IH相關綜合征，表現(xiàn)為后顱窩畸形(posterior fossa malformation,P)、面部巨大節(jié)段性血管瘤(hemangioma,H)、動脈異常(arteria anormalier,A)、主動脈狹窄和/或心臟異常(coarctation of the aorta and/or cardiac abnormalities,C)、眼異常(eye abnormalities,E)和胸骨裂隙(sternal defects,S)[13]。因女童中更為常見，有學者提出可能存在X連鎖隱性遺傳模式。雖然，在98例PHACE綜合征患兒中發(fā)現(xiàn)10個可疑基因組拷貝數(shù)變異(copy number variation,CNV)[14]，以及7q33上SLC35B4位點與AKR1B1缺失[15]，但目前尚未明確其致病基因。同樣，LUMBAR綜合征(腰骶部或會陰中線IH、泌尿生殖道畸形、肛門閉鎖、血管異常、脊髓缺損和骨異常綜合征)中也未發(fā)現(xiàn)明確的致病基因[16]。對于IH的病因和起源，存在諸多假說:局部缺氧導致缺氧誘導因子1-α(hypoxiainducible factor1α，HIF-1α)誘導血管內皮細胞增殖發(fā)生[17];間充質干細胞誘導分化血管內皮細胞和血管周細胞，導致血管新生(angiogenesis)和血管生成(vasculogenesis);胎盤起源假說[18]。其中，胎盤起源假說認為IH發(fā)生發(fā)展與胎盤密切相關，備受人們關注。葡萄糖轉運蛋白-1(GLUT-1)是一種紅細胞型葡萄糖轉運蛋白，與其他脈管性疾病相比，已被確定為IH在所有階段的高選擇性表達的標志物[19-20]。GLUT-1被發(fā)現(xiàn)在人腦和胎盤組織中為高表達，但在正常的皮膚或皮下組織中不表達。與GLUT-1相似，IH在所有的階段都有表達的血管內皮標記物，如Fcγ-receptor II、merosin、Lewis Y抗原等，均為胎盤生物學標記物[21]。有人利用寡核苷酸芯片技術研究，發(fā)現(xiàn)了IH和胎盤擁有與其他對照組織完全不同的共同簇，證實IH和胎盤絨毛基因表達水平上有顯著的相似性[22]。同時，臨床中發(fā)現(xiàn)，胎盤絨毛膜間充質細胞可以自發(fā)或由于孕期絨毛膜取樣循環(huán)回到胎兒體內，在皮膚和/或肝臟栓塞，導致IH的發(fā)生。而胎盤于胚胎時期產(chǎn)生循環(huán)血管抑制劑，胎兒娩出后抑制作用消失，栓塞的胎盤細胞開始增殖，也間接解釋了IH生后發(fā)病的原因。雖然IH的遺傳因素尚不清楚，但近年來發(fā)現(xiàn)諸多GLUT-1陰性血管腫瘤相關的體細胞突變，其大多數(shù)檢測的基因與腫瘤發(fā)生有關。

先天性血管瘤(congenital hemangioma,CH)是一種罕見的良性血管性腫瘤，發(fā)病率小于3%，在子宮內即形成，1996年由Boon等[25]首次提出。皮損好發(fā)于頭頸、四肢和軀干部位，常表現(xiàn)為紫紅色或藍紫色皮膚腫物，周邊可見特征性白色暈圈，表面可見毛細血管擴張(圖3)。根據(jù)其自然病程，將其分為三種亞型:快速消退型(RICH)、部分消退型(PICH)和不消退型(NICH)。CH的GLUT-1呈陰性表達可以將其與IH區(qū)別開來。Ayturk等[26]對8例患者標本進行檢測，發(fā)現(xiàn)GNAQ或GNA11中的谷氨酰胺209(Gln209)位點發(fā)生了鑲嵌錯義突變，預測導致獲得功能，并通過分子倒置探針測序(MIP-seq)和微滴式數(shù)字PCR(ddPCR)技術在16例CH得到驗證，其中12例(75%)結果為目標位點突變;該錯義突變在葡萄膜黑色素瘤中較為常見，并證明Gln209的突變可以激活MAPK和/或YAP信號轉導，參與了NICH和RICH的形成過程。Funk等[27]在一例生后巨大CH伴凝血功能障礙和后期多發(fā)CH的患兒中同樣檢測驗證了GNA11中c.A626C(p.Q209P)錯義突變位點，并提出CH的發(fā)生起源為體細胞突變，且胚胎發(fā)育早期突變可產(chǎn)生多灶表型。叢狀血管瘤(tufted angiomas,TA)和Kaposi樣血管內皮細胞瘤(kaposi form hemangioendothelioma,KHE)是一類罕見血管性腫瘤，其中TA屬良性淺表性血管腫瘤，而KHE則包括在局部侵襲性或交界性血管腫瘤組中[28]。TA(圖4)和KHE(圖5)臨床表現(xiàn)相似，均可表現(xiàn)為紫紅色斑塊或腫物，可呈浸潤性生長，四肢最常受累。因兩者組織學上均可表現(xiàn)為梭形內皮細胞增生融合性血管團塊或小葉，部分呈“炮彈”樣分布，伴多個裂隙樣管腔，固多數(shù)認為兩者為同一疾病的不同亞型。最近的研究顯示[29]，通過全外顯子組測序并驗證提示TA和KHE中存在體細胞GNA14p.Gln205Leu突變。近期研究證實內臟(如肝臟和腎臟)和深部軟組織中的吻合性血管瘤(anastomosing haemangiomas)中亦存在GNA14 Gln205位點和GNAQ Gln 209位點在突變[30]�；撔匀庋磕[(pyogenic granuloma,PG)又稱小葉性毛細血管瘤(lobular capillary hemangiomas,LCH)，是一種獲得性良性血管性腫瘤。PG多見于兒童，好發(fā)于頭面頸、四肢遠端等部位，臨床表現(xiàn)為快速增殖、蒂狀或蕈樣外生性丘疹或腫物(圖6);單發(fā)或多發(fā);損傷后極易出血;燒燙傷患者可出現(xiàn)多發(fā)性損害。目前發(fā)病機制尚不清楚，但繼發(fā)性PG中存在體細胞GNA14p.Gln205Leu和p.Arg183Cys突變。值得注意，Gαq基因家族突變在血管畸形中也廣為關注，GNAQ Arg183突變被認為是Sturge-weber綜合征(面部葡萄酒色斑、青光眼和顱內血管畸形綜合征)的致病基因[31];GNA11和GNAQ突變則可以在77%的毛細血管畸形[32]和83%的藍痣中檢出[33]。3 IDH1/IDH2

【參考文獻】：
期刊論文
[1]血管瘤和脈管畸形的診斷及治療指南（2019版）[J]. Chinese society for the study of vascular anomalies (CSSVA);.  組織工程與重建外科雜志. 2019(05)
[2]Kaposi樣血管內皮細胞瘤的研究進展[J]. 尉莉,馬琳.  皮膚科學通報. 2018(05)



本文編號：3408352