背景嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞（chimeric antigen receptor modified T cells,CAR-T）療法因其臨床試驗(yàn)的確鑿療效,已經(jīng)成為腫瘤免疫治療的熱點(diǎn)手段之一。在CARs的基本結(jié)構(gòu)中,以單鏈抗體（single chain variable fragment,scFv）為代表的胞外抗原識(shí)別結(jié)構(gòu)域與CD3ζ鏈的胞內(nèi)信號(hào)段連接,以誘導(dǎo)抗原結(jié)合后的T細(xì)胞激活。為了進(jìn)一步提高CARs功效,其結(jié)構(gòu)不斷優(yōu)化,設(shè)計(jì)出第二、三、四代CARs。人表皮生長(zhǎng)因子受體3（human epidermal growth factor receptor-3,HER3）是HER家族成員之一,與其他HER家族成員不同,HER3本身無受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases,RTKs）活性,但可仍然可以與其他HER受體異二聚化。在許多腫瘤中,HER3作為RTK和PI3K激活之間的主要連接分子,參與腫瘤生長(zhǎng)和實(shí)體瘤表型維持。另外,HER3作為HER2的共受體,參與乳腺癌擴(kuò)增并與乳腺癌對(duì)靶向HER2的治療耐藥有關(guān)。鑒于其在腫瘤中的過表達(dá)以及HER信號(hào)傳導(dǎo)中的代償作用,HE... 

【文章來源】：中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)陜西省 211工程院校

【文章頁(yè)數(shù)】：110 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

CAR的結(jié)構(gòu)示意圖

空軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文與正常組織的表達(dá)水平相比，它們?cè)谠S多不同類型的癌癥中高度表達(dá)，因此可以作為 CAR-T 細(xì)胞治療靶點(diǎn)。目前正在對(duì) I 期臨床試驗(yàn)的安全性進(jìn)行評(píng)估的 CAR-T 靶向抗原[75]，除了 HER2，包括間皮素，cMet，MUC1，GD2，EphA2，EGFR，CD171和 CD133。此外，還有一些靶抗原不在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)，而是存在于特定的腫瘤微環(huán)境中，如成纖維細(xì)胞活化蛋白（fibroblast activation protein, FAP）[76]和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）[77]等。

-27-圖 3 CAR 安全性優(yōu)化策略引自 Nat Med. 2016; 22(1): 26-36.6.2 有效性改良策略增強(qiáng)歸巢能力CAR-T 細(xì)胞歸巢到達(dá)腫瘤部位是發(fā)揮有效殺傷的先決條件，也是實(shí)體瘤治療的主要障礙。通過基因修飾使 T 細(xì)胞表達(dá)特定的趨化因子受體，促使其定向遷移至腫


本文編號(hào)：3356536