背景嵌合抗原受體修飾T細胞（chimeric antigen receptor modified T cells,CAR-T）療法因其臨床試驗的確鑿療效,已經(jīng)成為腫瘤免疫治療的熱點手段之一。在CARs的基本結(jié)構(gòu)中,以單鏈抗體（single chain variable fragment,scFv）為代表的胞外抗原識別結(jié)構(gòu)域與CD3ζ鏈的胞內(nèi)信號段連接,以誘導(dǎo)抗原結(jié)合后的T細胞激活。為了進一步提高CARs功效,其結(jié)構(gòu)不斷優(yōu)化,設(shè)計出第二、三、四代CARs。人表皮生長因子受體3（human epidermal growth factor receptor-3,HER3）是HER家族成員之一,與其他HER家族成員不同,HER3本身無受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases,RTKs）活性,但可仍然可以與其他HER受體異二聚化。在許多腫瘤中,HER3作為RTK和PI3K激活之間的主要連接分子,參與腫瘤生長和實體瘤表型維持。另外,HER3作為HER2的共受體,參與乳腺癌擴增并與乳腺癌對靶向HER2的治療耐藥有關(guān)。鑒于其在腫瘤中的過表達以及HER信號傳導(dǎo)中的代償作用,HE... 

【文章來源】：中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)陜西省 211工程院校

【文章頁數(shù)】：110 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

CAR的結(jié)構(gòu)示意圖

空軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文與正常組織的表達水平相比，它們在許多不同類型的癌癥中高度表達，因此可以作為 CAR-T 細胞治療靶點。目前正在對 I 期臨床試驗的安全性進行評估的 CAR-T 靶向抗原[75]，除了 HER2，包括間皮素，cMet，MUC1，GD2，EphA2，EGFR，CD171和 CD133。此外，還有一些靶抗原不在腫瘤細胞上表達，而是存在于特定的腫瘤微環(huán)境中，如成纖維細胞活化蛋白（fibroblast activation protein, FAP）[76]和血管內(nèi)皮生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）[77]等。

-27-圖 3 CAR 安全性優(yōu)化策略引自 Nat Med. 2016; 22(1): 26-36.6.2 有效性改良策略增強歸巢能力CAR-T 細胞歸巢到達腫瘤部位是發(fā)揮有效殺傷的先決條件，也是實體瘤治療的主要障礙。通過基因修飾使 T 細胞表達特定的趨化因子受體，促使其定向遷移至腫


本文編號：3356536