研究背景和目的許多的研究表明IL-21在腫瘤動(dòng)物模型中具有抗腫瘤作用,例如黑色素瘤、胰腺腫瘤、乳腺腺瘤和膀胱癌動(dòng)物模型。相反地,其他研究表明IL-21具有促進(jìn)炎癥環(huán)境形成而誘導(dǎo)腸炎相關(guān)的結(jié)腸癌發(fā)生。但是目前IL-21R信號(hào)通路在肝癌發(fā)展中的作用并不是很明確。肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是一種炎癥相關(guān)的腫瘤。HCC的免疫抗原特性、腫瘤免疫微環(huán)境和腫瘤免疫抑制微環(huán)境之間的相互作用共同驅(qū)動(dòng)HCC的發(fā)生和發(fā)展。因此,HCC中參與免疫應(yīng)答的因素和免疫抑制應(yīng)答的因素之間的平衡對(duì)控制肝癌的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移起著關(guān)鍵性作用。然而,在HCC生長(zhǎng)中調(diào)控免疫應(yīng)答反應(yīng)和免疫抑制應(yīng)答反應(yīng)的平衡機(jī)制目前了解的很少。在本研究中,我們通過(guò)利用IL-21R敲除小鼠（IL-21RKO）和建立兩種HCC小鼠模型,探討IL-21R信號(hào)通路在HCC生長(zhǎng)中的作用及其機(jī)制和其在維持機(jī)體免疫系統(tǒng)平衡和腫瘤細(xì)胞的記憶性免疫應(yīng)答中的作用。研究方法首先,我們建立兩種小鼠肝癌模型:皮下肝癌模型和原位種植性肝癌模型。利用這兩種肝癌模型,通過(guò)對(duì)比分析IL-21R KO小鼠和正常小鼠生存情況、肝腫瘤形態(tài)學(xué)和... 

【文章來(lái)源】：南方醫(yī)科大學(xué)廣東省

【文章頁(yè)數(shù)】：107 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖２?ＩＬ－２１通過(guò)ＩＬ＿２１Ｒ進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并且利用ＪＡＫ－ＳＴＡＴ信號(hào)通路，ＭＡＰＫ信號(hào)通路和??ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ?信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)（Ｓｐｏｌｓｋｉ，Ｒ?ｅｔ?ａｌ．?Ｎａｔ?Ｒｅｖ?Ｄｒｕｇ?Ｄｉｓｃｏｖ?２０１４?）??－－

為了理解ＩＬ－２１Ｒ信號(hào)通路如何介導(dǎo)抗腫瘤的保護(hù)作用，首先，我們?cè)隗w外??研宄了?ＩＬ－２１是否具有直接抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)（ＭＴＴ）表??明ＩＬ－２１對(duì)Ｈｅｐａｌ－６細(xì)胞的增殖沒有直接的作用（圖２－１?）。有文獻(xiàn)報(bào)道ＩＬ－２１Ｒ??主要表達(dá)于淋巴組織，包括脾、胸腺、外周血淋巴細(xì)胞和淋巴結(jié)；而且ＨＥ染色??結(jié)果顯示ＩＬ－２１ＲＫ０小鼠皮下腫瘤淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)更少（圖２－２Ａ）。因此，我們??推測(cè)ＩＬ＿２１Ｒ信號(hào)通路可能通過(guò)調(diào)控抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)抑制ＨＣＣ的發(fā)展。??１．２－ｊ?ｎ．ｓ??儀??，：４靜??Ｆｉｇｕｒｅ?２－１．?ＭＴＴ?ｔｅｓｔ?ｓｈｏｗ?ｔｈｅ?ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ?ｏｆ?Ｈｅｐａｌ－６?ｃｅｌｌ?ｉｎ?ｉｎｄｉｃａｔｅｄ?ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ?ｏｆ??ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ?ＩＬ－２１．圖２－１．?ＭＴＴ實(shí)驗(yàn)顯示不同濃度重組ＩＬ－２１對(duì)Ｈｅｐａｌ－６細(xì)胞增殖的影響。??我們進(jìn)行了免疫組化染色實(shí)驗(yàn)（ＩＨＣ）評(píng)估皮下腫瘤中免疫細(xì)胞組成情況，我們??結(jié)果觀察到ＩＬ－２１ＲＫ０小鼠皮下腫瘤周圍ＣＤ４＋Ｔ細(xì)胞、ＣＤ８＋Ｔ細(xì)胞、ＣＤ２０＋Ｂ??細(xì)胞、ＣＤ６８＋巨噻細(xì)胞和ＩＬ－２１＋細(xì)胞浸潤(rùn)明顯少于ＷＴ小鼠（圖２－２?Ａ），這表??明ＩＬ－２１Ｒ缺陷小鼠腫瘤內(nèi)抗腫瘤淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)減少，提示ＩＬ－２１Ｒ信號(hào)通路缺陷??引起抗腫瘤免疫受損。然后，我們利用流式細(xì)胞分析技術(shù)檢測(cè)了原位種植性肝??癌小鼠肝內(nèi)腫瘤浸潤(rùn)白細(xì)胞（ＴＩＬｓ）的變化情況。與皮下腫瘤中的結(jié)果相一致


本文編號(hào)：3336326