肺癌是發(fā)病率和死亡率增長最快,在世界范圍內(nèi)對人們健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。癌癥化學(xué)療法中的耐藥性嚴(yán)重阻礙了肺癌患者臨床治療。研究表明在乳腺癌、肺癌及胰腺癌等許多癌癥中都可檢測到酪氨酸激酶受體2（Erbb2）的過度表達(dá),Erbb2的過度表達(dá)與腫瘤體積、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及雌激素受體缺失具有相關(guān)性,由Erbb2異常高表達(dá)常引起的腫瘤的惡性程度升高且容易復(fù)發(fā),化療藥物抗性較大。Erbb2已經(jīng)成為了腫瘤免疫診斷和治療的重要靶分子。miRNA涉及多個過程,例如細(xì)胞分化、轉(zhuǎn)錄、炎癥、增殖、細(xì)胞信號傳導(dǎo)和凋亡。在肺癌的發(fā)生發(fā)展中,miRNA常充當(dāng)腫瘤抑制物或癌基因。miRNA表達(dá)水平的變化與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。近年來,miRNA在癌癥生物學(xué)和發(fā)病機理的研究為腫瘤的治療提供了新的途徑以及治療方法,尤其為進(jìn)一步了解腫瘤耐藥性打開了新的窗口。在本研究我們對miR-486-3p靶向Erbb2影響肺癌化療耐藥分子機制進(jìn)行了探究。首先本研究中分析了已發(fā)表的HER2陽性肺癌樣本與正常肺癌樣本的miRNA芯片數(shù)據(jù),再結(jié)合生物信息學(xué)預(yù)測,發(fā)現(xiàn)miR-486-3p能夠靶向調(diào)控Erbb2。分析了肺癌細(xì)胞系A(chǔ)... 

【文章來源】：哈爾濱工業(yè)大學(xué)黑龍江省 211工程院校 985工程院校

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【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

miRNA的發(fā)生及作用機制[8]

哈爾濱工業(yè)大學(xué)理學(xué)碩士學(xué)位論文-7-圖1-2Erbb家族受體蛋白結(jié)構(gòu)示意圖[40]受體酪氨酸激酶（RTK）的表皮生長因子受體（EGFR）家族將信號從細(xì)胞外環(huán)境傳導(dǎo)到細(xì)胞中，以響應(yīng)配體誘導(dǎo)的同型和/或異型二聚化而調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和存活[41]。RTKs家族成員與相應(yīng)配體結(jié)合后發(fā)生構(gòu)象改變，形成同源化/異源化二聚體，激活酪氨酸激酶，誘導(dǎo)PI3K/Akt，Ras/MAPK、JAK/STAT等下游信號通路活化，從而導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化及腫瘤的形成[42]。在跨質(zhì)膜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，Erbb受體參與胞外單跨膜（TM）和胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的正確組裝并進(jìn)行側(cè)向同源二聚化和異源二聚化。Erbb家族受體未與配基結(jié)合時，一般以非活化的單體形式存在：與配基結(jié)合以后，胞外四個亞區(qū)形成的構(gòu)像發(fā)生改變，促進(jìn)受體以二聚化形式穩(wěn)定存在；同時受體胞內(nèi)的酪氨酸激酶區(qū)域相互靠近，激酶活性上升，使胞內(nèi)段酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，繼而通過接頭蛋白將受體化信號向下游信號通路進(jìn)一步傳導(dǎo)。四個Erbb家族成員均為具有酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的單鏈跨膜受體，但具有不同的特征，配體和優(yōu)選的二聚體伴侶[43]。例如，Erbb3具有有限的激酶活性，并依賴于與其他RTK的異二聚作用進(jìn)行激活。另外，EGFR，Erbb3和Erbb4每個都具有幾個配體，而Erbb2沒有。有趣的是，配體特異性存在部分重疊，因此EGFR和Erbb4共享三個配體，而Erbb3配體神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1和2（NRG1和NRG2）也結(jié)合Erbb4。與其他Erbb家族成員不同，Erbb2沒有自身的配體結(jié)合域，因此不能結(jié)合生長因子，即Erbb2不直接與任何已知的配體結(jié)合。但是，它確實與其他與配體結(jié)合的EGF受體家族成員緊密結(jié)合，形成異二聚體，穩(wěn)定了配體結(jié)合并增強了激酶介導(dǎo)的下游信號通路的激活，如激活促分裂原活化蛋白激酶和磷脂酰肌醇3激酶的蛋白。與其他ErbB同型二聚體和異源二聚體相比，Erbb1/E

哈爾濱工業(yè)大學(xué)理學(xué)碩士學(xué)位論文-8-家族其他蛋白受體形成異二聚體后，酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域發(fā)生活化，C末端酪氨酸殘基發(fā)生自磷酸化，之后接頭蛋白和激酶分子被聚集到該區(qū)域并與其發(fā)生相互作用，誘導(dǎo)PI3K/Akt，Ras/MAPK下游信號通路活化，如圖1-3所示，將信號從細(xì)胞外環(huán)境傳導(dǎo)到細(xì)胞中，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和存活等過程。圖1-3Erbb2異二聚體下游主要信號通路[43]Erbb2受體酪氨酸激酶的催化活性對胚胎發(fā)育及腫瘤的發(fā)生至關(guān)重要。基因靶向研究已證明正常哺乳動物發(fā)育中每個EGFR家族成員的特定作用，例如，敲除Erbb2和Erbb4的小鼠在妊娠中期死于心功能不全，缺乏心肌小梁，并且周圍神經(jīng)系統(tǒng)顯示出異常發(fā)育[44]。最新的研究也指出，Erbb2能夠促進(jìn)終末分化的心肌細(xì)胞重新進(jìn)入有絲分裂，從而能夠促進(jìn)損傷后的心臟再生。Erbb受體參與發(fā)育中的胚胎和成年組織中細(xì)胞的增殖和分化，其異常的激活與許多癌癥的發(fā)生和嚴(yán)重程度有關(guān)。1.3.2Erbb2過表達(dá)與癌癥發(fā)生（1）Erbb家族受體相關(guān)癌癥人們認(rèn)為表皮生長因子受體（EGFR）家族的激活在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。Erbb家族受體通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)將胞外信號傳到到細(xì)胞內(nèi)，誘導(dǎo)下游信號通路活化從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增值、分化和凋亡。Erbb受體或其配基表達(dá)異常會引起機體細(xì)胞失去正常調(diào)控，細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑發(fā)生故障，從而導(dǎo)致腫瘤的形成。由于細(xì)胞和組織的特異性，Erbb家族受體在不同腫瘤組織中表達(dá)情況不同，Erbb家族受體及其配基在不同癌癥中的表達(dá)情況如圖1-4所示。研究

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Autophagy and multidrug resistance in cancer[J]. Ying-Jie Li,Yu-He Lei,Nan Yao,Chen-Ran Wang,Nan Hu,Wen-Cai Ye,Dong-Mei Zhang,Zhe-Sheng Chen.  Chinese Journal of Cancer. 2017(08)
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本文編號：3333696