目的:食管鱗癌在我國(guó)發(fā)病率高、死亡率高、預(yù)后差。放射治療是臨床治療食管鱗癌常規(guī)且有效的方法。然而,放療抵抗的形成是腫瘤對(duì)電離輻射耐受的主要原因,常常導(dǎo)致預(yù)后不良。此外,調(diào)控放射敏感性的分子機(jī)制仍然不明確。因此我們?cè)噲D研究影響食管鱗癌放療敏感性的關(guān)鍵因素。方法:收集食管鱗狀細(xì)胞癌患者331例腫瘤組織,研究PELI1在人食管鱗狀細(xì)胞癌中的臨床意義,評(píng)價(jià)PELI1在預(yù)測(cè)III期食管鱗癌患者術(shù)后輔助放療療效及預(yù)后中的指導(dǎo)作用。為了研究PELI1在體內(nèi)調(diào)節(jié)放療敏感性的功能,用4-硝基喹啉1-氧化物（4-NQO）誘導(dǎo)Peli1基因敲除小鼠食管鱗狀細(xì)胞原位癌模型,microPET/CT檢測(cè)放療誘導(dǎo)的腫瘤凋亡情況。通過構(gòu)建免疫缺陷小鼠皮下移植瘤模型進(jìn)一步驗(yàn)證干預(yù)PELI1表達(dá)對(duì)放療敏感性的影響。體外細(xì)胞水平上,在食管鱗狀細(xì)胞癌TE-1和ECA-109細(xì)胞系中敲減PELI1,Bclxl、NIK或者過表達(dá)PELI1,探討PELI1調(diào)控非經(jīng)典NF-κB信號(hào)通路影響食管鱗癌放療敏感性的具體分子機(jī)制。結(jié)果:我們發(fā)現(xiàn)PELI1在人食管鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)顯著低于配對(duì)癌旁組織,PELI1表達(dá)水平與該腫瘤的預(yù)后呈顯著正... 

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AJCC/UICC第8版TNM分期示意圖[5]目前食管癌的治療原則：局限期可切除食管癌的首選治療方案是新輔助放化

江蘇大學(xué)博士學(xué)位論文5素被活化；然后在從泛素激活酶E1轉(zhuǎn)移到泛素結(jié)合酶E2；最后，以泛素連接酶E3依賴的方式從泛素結(jié)合酶E2轉(zhuǎn)移到底物蛋白質(zhì)賴氨酸殘基。這樣將需降解的目標(biāo)蛋白質(zhì)泛素化，使蛋白質(zhì)被泛素化標(biāo)記，進(jìn)而變成被蛋白酶體所識(shí)別的底物，或影響其生物學(xué)功能并介導(dǎo)下游一系列分子事件的發(fā)生；②靶向選擇的底物由蛋白酶體復(fù)合物降解后，泛素分子往往被釋放出來(lái)重復(fù)使用[17-20]。底物蛋白質(zhì)泛素化后可呈現(xiàn)多種形式的泛素化底物，根據(jù)修飾方法的不同又可以分為：a.單泛素化；b.多泛素化；c多聚泛素化，這些差異導(dǎo)致了體內(nèi)的蛋白質(zhì)發(fā)揮的作用不一樣[21]。例如：泛素的賴氨酸48（K48，Lys48）之間連接成多聚泛素化鏈，這種多聚泛素化鏈會(huì)被胞漿中蛋白酶體所識(shí)別，進(jìn)而引導(dǎo)被泛素化的蛋白底物發(fā)生降解。而如果蛋白底物結(jié)合的是賴氨酸63（K63，Lys63）形成的多聚泛素化鏈，那么蛋白質(zhì)就會(huì)發(fā)生構(gòu)象的改變，可以與其他蛋白質(zhì)相互作用，改變底物蛋白的生物學(xué)功能，在DNA修復(fù)、翻譯調(diào)節(jié)和內(nèi)吞等中起關(guān)鍵作用[22,23]。目前研究最廣泛的是K48和K63多聚泛素化對(duì)底物蛋白的調(diào)節(jié)作用與生理功能（圖二）[24,25]。圖二.蛋白質(zhì)泛素化途徑示意圖[25]

江蘇大學(xué)博士學(xué)位論文7末端有RING結(jié)構(gòu)域，具有E3泛素連接酶催化活性，能夠和E2連接酶協(xié)同催化多種類型泛素鏈形成，廣泛參與蛋白質(zhì)－DNA、蛋白質(zhì)－蛋白質(zhì)間的相互作用[61,62]（圖三）。圖三.Pellinos的結(jié)構(gòu)特征和翻譯后修飾位點(diǎn)示意圖[59]PELI1有多個(gè)磷酸化位點(diǎn)，IRAK1，IRAK4，IKKi，TBK1均可使PELI1磷酸化，一個(gè)或幾個(gè)位點(diǎn)被磷酸化后才具有E3泛素連接酶活性[63,64]。PELI1通過介導(dǎo)K63或K48連接的形成，對(duì)Toll樣受體（TLR），白細(xì)胞介素-1受體（IL-1R）和T細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)意義重大[65-67]（圖四）。GohET等發(fā)現(xiàn)，IRAK1是通過MEFs中IL-1、IL-1R介導(dǎo)PELI1活化的主要蛋白激酶。IKK相關(guān)激酶是（IKKε和TBK1）通過MEFs中TNFα或BMDM中TLR活化配體介導(dǎo)PELI1活化的主要蛋白激酶。激活TLR3、TLR4介導(dǎo)的MyD88非依賴TRIF途徑、TLR1/2、TLR4介導(dǎo)的MyD88依賴途徑、TNFα激活TNFR1/TRADD信號(hào)通路，進(jìn)而激活PELI1[68]。此外，PELI1還有泛素化和SUMO化位點(diǎn)，被磷酸化后會(huì)發(fā)生自身泛素化或SUMO化，但其具體功能并不確定。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]TRIM25泛素化IGF2BP3后抑制食管癌EC109細(xì)胞的活力[J]. 曾濤,溫劍虎,王繼相.  中國(guó)病理生理雜志. 2020(01)
[2]敲除SLC39A5基因?qū)?-NQO誘發(fā)C57BL/6小鼠食管癌模型建立的影響[J]. 王立群,靳晶,劉聰敏,高肇妤,梁迪,李道娟,郭甜甜,賀宇彤.  腫瘤防治研究. 2018(02)
[3]后程加速超分割三維適形放療食管癌的臨床研究[J]. 蔡凱,胡聯(lián)民,陳剛,劉俊波,黃常江.  實(shí)用腫瘤雜志. 2011(06)
[4]食管癌流行病學(xué)病因?qū)W研究進(jìn)展[J]. 鐘釧,譚家駒,徐致祥.  河南預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志. 2011(01)
[5]食管癌的放射治療進(jìn)展[J]. 殷蔚伯.  實(shí)用腫瘤雜志. 2006(02)



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