背景:急性B淋巴細(xì)胞白血�。╝cute B lymphoblastic leukemia,B-ALL）是一類高度異質(zhì)性的疾病,包含不同的生物學(xué)和預(yù)后特征。盡管大部分的B-ALL患者經(jīng)傳統(tǒng)化療或聯(lián)合分子靶向治療后能獲得完全緩解,但仍然持續(xù)存在微小殘留病灶。隨著嵌合抗原受體T細(xì)胞等免疫療法的出現(xiàn),一定程度上延長(zhǎng)了患者的生存期,改善了治愈率,但其相關(guān)副作用限制了長(zhǎng)期應(yīng)用。Ph染色體陽性作為B-ALL中一個(gè)獨(dú)立的不良預(yù)后因素,雖然隨著伊馬替尼的應(yīng)用對(duì)于該亞型的療效有所提高,但由于耐藥的出現(xiàn)而缺乏長(zhǎng)期有效性。因此,微小殘留病灶的清除和逆轉(zhuǎn)伊馬替尼耐藥是防止復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)患者生存期的關(guān)鍵。尋找一種既能激活機(jī)體免疫系統(tǒng)的免疫治療靶點(diǎn),又能發(fā)揮直接抗腫瘤的低毒性藥物極為重要。Toll樣受體9（TLR9）作為Toll樣受體中的一種,是連接天然免疫和獲得性免疫的橋梁,已有研究表明,刺激B-ALL的TLR9可產(chǎn)生Th1型獲得性免疫反應(yīng),同時(shí)TLR9激動(dòng)劑的有效性及安全性在臨床試驗(yàn)中均得到證實(shí),但對(duì)于CpG基序的單鏈脫氧寡核苷酸（CpG ODN）刺激后的B細(xì)胞惡性腫瘤的反應(yīng)性表現(xiàn)出強(qiáng)烈的異質(zhì)性。結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道,Cp... 

【文章來源】：吉林大學(xué)吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：77 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

TLR9的免疫調(diào)節(jié)作用Figure2.1RolesofTLR9inimmunesystemregulation

B 細(xì)胞分化、成熟過程是針對(duì)入侵病原體產(chǎn)生免疫應(yīng)答的重要步驟，通常涉及生發(fā)中心 B 細(xì)胞應(yīng)答，最終分化為產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞。此外，B 細(xì)胞的其他亞型，如外周血中的幼稚 B 細(xì)胞，生發(fā)中心 B 細(xì)胞等，表達(dá)不同水平的 TLR9[10,55]。同時(shí)有研究顯示，在扁桃體中聚集的 B 細(xì)胞相比于外周血循環(huán)中的 B 細(xì)胞能觀察到更高水平的 TLR9 表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)表明 B 細(xì)胞的不同分化階段會(huì)影響 TLR9的表達(dá)（圖 2.2）。例如，記憶 B 細(xì)胞比初始 B 細(xì)胞或生發(fā)中心 B 細(xì)胞表達(dá)更高水平的 TLR9[10]。另外，一些研究表明 TLR9 的表達(dá)與 B 細(xì)胞受體的表達(dá)水平有關(guān)，而 B 細(xì)胞受體的表達(dá)隨著 B 細(xì)胞的分化程度的增加而增加[57]。最近的一項(xiàng)研究還表明，新生幼稚 B 細(xì)胞比成年幼稚 B 細(xì)胞具有更高的 TLR9 表達(dá)水平[58]。盡管 CpG ODNs 通過促進(jìn)細(xì)胞從 G1 期向 S 期進(jìn)展而誘導(dǎo)人和小鼠的 B 細(xì)胞增殖[59,60]，但 CpG ODNs 介導(dǎo)的增殖或凋亡反應(yīng)與 TLR9 表達(dá)高低之間未見明確相關(guān)性，因此需要進(jìn)一步研究。

和 AKT 的磷酸化并上調(diào) Bcl-2 的表達(dá)，最終逆轉(zhuǎn) CpG ODN 導(dǎo)致的凋亡，展現(xiàn)出抗凋亡的效果[71-72]。但在某些情況下，基因和蛋白表達(dá)水平也可能影響 B 細(xì)胞惡性腫瘤對(duì) CpG ODNs 治療后的結(jié)果。例如，與 IL-10 刺激相關(guān)的 CpG ODNs 通過激活 NF-κB 和 STAT3 信號(hào)通路能夠增加細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 4 的表達(dá)而驅(qū)動(dòng)具有低 c-Myc 表達(dá)水平的 B 細(xì)胞淋巴瘤增殖[73]。同樣，另一項(xiàng)研究顯示 CpGODNs 在小鼠原代正常 B 細(xì)胞中引起 NF-κB 的持續(xù)活化，其也表達(dá)低水平的c-Myc，從而刺激原代 B 細(xì)胞的增殖和從自發(fā)性凋亡中挽救 B 細(xì)胞。然而，CpGODNs 可以在具有 c-Myc 高表達(dá)的細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。例如，小鼠淋巴瘤 CH27細(xì)胞系中，由于 c-Myc 的高表達(dá)，反饋抑制 NF-κB 的持續(xù)激活，從而使 NF-κB出現(xiàn)短暫的激活，不能使 Bcl-xL 呈現(xiàn)穩(wěn)定的高表達(dá)，反而促進(jìn)了 Fas 的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn) TNF-a 介導(dǎo)的凋亡反應(yīng)[74]。（圖 2.3）

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Role of JNK activation in apoptosis:Adouble-edged sword[J]. Jing LIU, Anning LIN* Ben May Institute for Cancer Research, The University of Chicago, 5841 S. Maryland Avenue, MC 6027, Chicago, IL 60637, USA.  Cell Research. 2005(01)



本文編號(hào)：3327185