背景:急性B淋巴細胞白血�。╝cute B lymphoblastic leukemia,B-ALL）是一類高度異質性的疾病,包含不同的生物學和預后特征。盡管大部分的B-ALL患者經(jīng)傳統(tǒng)化療或聯(lián)合分子靶向治療后能獲得完全緩解,但仍然持續(xù)存在微小殘留病灶。隨著嵌合抗原受體T細胞等免疫療法的出現(xiàn),一定程度上延長了患者的生存期,改善了治愈率,但其相關副作用限制了長期應用。Ph染色體陽性作為B-ALL中一個獨立的不良預后因素,雖然隨著伊馬替尼的應用對于該亞型的療效有所提高,但由于耐藥的出現(xiàn)而缺乏長期有效性。因此,微小殘留病灶的清除和逆轉伊馬替尼耐藥是防止復發(fā)、延長患者生存期的關鍵。尋找一種既能激活機體免疫系統(tǒng)的免疫治療靶點,又能發(fā)揮直接抗腫瘤的低毒性藥物極為重要。Toll樣受體9（TLR9）作為Toll樣受體中的一種,是連接天然免疫和獲得性免疫的橋梁,已有研究表明,刺激B-ALL的TLR9可產(chǎn)生Th1型獲得性免疫反應,同時TLR9激動劑的有效性及安全性在臨床試驗中均得到證實,但對于CpG基序的單鏈脫氧寡核苷酸（CpG ODN）刺激后的B細胞惡性腫瘤的反應性表現(xiàn)出強烈的異質性。結合文獻報道,Cp... 

【文章來源】：吉林大學吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

TLR9的免疫調節(jié)作用Figure2.1RolesofTLR9inimmunesystemregulation

B 細胞分化、成熟過程是針對入侵病原體產(chǎn)生免疫應答的重要步驟，通常涉及生發(fā)中心 B 細胞應答，最終分化為產(chǎn)生抗體的漿細胞。此外，B 細胞的其他亞型，如外周血中的幼稚 B 細胞，生發(fā)中心 B 細胞等，表達不同水平的 TLR9[10,55]。同時有研究顯示，在扁桃體中聚集的 B 細胞相比于外周血循環(huán)中的 B 細胞能觀察到更高水平的 TLR9 表達。這些發(fā)現(xiàn)表明 B 細胞的不同分化階段會影響 TLR9的表達（圖 2.2）。例如，記憶 B 細胞比初始 B 細胞或生發(fā)中心 B 細胞表達更高水平的 TLR9[10]。另外，一些研究表明 TLR9 的表達與 B 細胞受體的表達水平有關，而 B 細胞受體的表達隨著 B 細胞的分化程度的增加而增加[57]。最近的一項研究還表明，新生幼稚 B 細胞比成年幼稚 B 細胞具有更高的 TLR9 表達水平[58]。盡管 CpG ODNs 通過促進細胞從 G1 期向 S 期進展而誘導人和小鼠的 B 細胞增殖[59,60]，但 CpG ODNs 介導的增殖或凋亡反應與 TLR9 表達高低之間未見明確相關性，因此需要進一步研究。

和 AKT 的磷酸化并上調 Bcl-2 的表達，最終逆轉 CpG ODN 導致的凋亡，展現(xiàn)出抗凋亡的效果[71-72]。但在某些情況下，基因和蛋白表達水平也可能影響 B 細胞惡性腫瘤對 CpG ODNs 治療后的結果。例如，與 IL-10 刺激相關的 CpG ODNs 通過激活 NF-κB 和 STAT3 信號通路能夠增加細胞周期蛋白依賴性激酶 4 的表達而驅動具有低 c-Myc 表達水平的 B 細胞淋巴瘤增殖[73]。同樣，另一項研究顯示 CpGODNs 在小鼠原代正常 B 細胞中引起 NF-κB 的持續(xù)活化，其也表達低水平的c-Myc，從而刺激原代 B 細胞的增殖和從自發(fā)性凋亡中挽救 B 細胞。然而，CpGODNs 可以在具有 c-Myc 高表達的細胞中誘導細胞凋亡。例如，小鼠淋巴瘤 CH27細胞系中，由于 c-Myc 的高表達，反饋抑制 NF-κB 的持續(xù)激活，從而使 NF-κB出現(xiàn)短暫的激活，不能使 Bcl-xL 呈現(xiàn)穩(wěn)定的高表達，反而促進了 Fas 的表達，進而促進 TNF-a 介導的凋亡反應[74]。（圖 2.3）

【參考文獻】：
期刊論文
[1]Role of JNK activation in apoptosis:Adouble-edged sword[J]. Jing LIU, Anning LIN* Ben May Institute for Cancer Research, The University of Chicago, 5841 S. Maryland Avenue, MC 6027, Chicago, IL 60637, USA.  Cell Research. 2005(01)



本文編號：3327185