目前認(rèn)為,關(guān)鍵激酶以及調(diào)控蛋白的折疊和降解失調(diào)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),分子伴侶通過(guò)整合蛋白質(zhì)組（proteome）的折疊與降解機(jī)制在維持蛋白穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用. HSP90等伴侶蛋白的異常高表達(dá)被認(rèn)為是惡性腫瘤的標(biāo)志,通過(guò)參與細(xì)胞生存以及凋亡途徑等關(guān)鍵蛋白的調(diào)節(jié),為腫瘤提供了生存優(yōu)勢(shì). HSP90一方面與其他伴侶蛋白相互作用穩(wěn)定"客戶蛋白"的構(gòu)象,另一方面還能夠輔助蛋白酶體途徑介導(dǎo)蛋白的降解.最近的研究提示, HSP90的乙酰化等翻譯后修飾是維持其功能的關(guān)鍵機(jī)制之一.組蛋白去乙�；�6（HDAC6）是重要的自噬受體,通過(guò)去乙�；蛹�(dòng)蛋白（cortactin）參與自噬體與溶酶體的融合.目前發(fā)現(xiàn), HDAC6通過(guò)降低HSP90的乙�；骄S持了HSP90分子伴侶的功能,保證客戶蛋白的穩(wěn)定折疊和成熟釋放;同時(shí), HDAC6還作為HSP90的客戶蛋白,其活性也受到HSP90的調(diào)節(jié).因此,進(jìn)一步研究HSP90與HDAC6的交互作用可能為理解腫瘤細(xì)胞的分子伴侶如何協(xié)調(diào)蛋白折疊與自噬降解機(jī)制維持自身生存提供新的思路.本文總結(jié)了目前對(duì)HSP90以及HDAC6在蛋白折疊以及降解機(jī)制中的研究... 

【文章來(lái)源】：科學(xué)通報(bào). 2020,65(36)北大核心EICSCD

【文章頁(yè)數(shù)】：12 頁(yè)

【部分圖文】：

(網(wǎng)絡(luò)版彩色)HDAC6參與HSP90的調(diào)控.HDAC6抑制HSP90的乙酰化水平,促進(jìn)HSP90與客戶蛋白的結(jié)合,從而調(diào)控細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移相關(guān)途徑蛋白的折疊;當(dāng)抑制HDAC6時(shí),HSP90過(guò)度乙�；�,增強(qiáng)了HSP90與其抑制劑17-AAG(tanespimycin)的相互作用,減弱了HSP90與ATP結(jié)合的能力,從而影響HSP90的蛋白折疊.一部分錯(cuò)誤折疊的蛋白經(jīng)蛋白酶體途徑降解清除,而另一部分蛋白因過(guò)度堆積形成毒性聚集體導(dǎo)致細(xì)胞凋亡

HDAC6通過(guò)調(diào)控HSP90的乙�；接绊慔SP90客戶蛋白的表達(dá).研究表明,在缺乏HDAC6的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中乙�；腍SP90水平升高,這些細(xì)胞中的糖皮質(zhì)激素受體功能受損,作為HSP90客戶蛋白的雄激素受體也在HDAC6抑制后蛋白表達(dá)下調(diào)[35,36].HDAC6表達(dá)的減少還影響了另一種HSP90客戶蛋白HIF-α(hypoxia inducible factor-1)的穩(wěn)定性[37].癌癥相關(guān)信號(hào)通路EGFR-RAS-RAF-MEK誘導(dǎo)HDAC6在Ser1035位的磷酸化,當(dāng)抑制HDAC6阻斷這一途徑促使白血病細(xì)胞和肺癌細(xì)胞中的HSP90乙酰化,并抑制HSP90與ATP結(jié)合,使其與客戶蛋白的相互作用喪失或減弱[38,39].研究表明,HDAC6介導(dǎo)的HSP90去乙�；梢越Y(jié)合并保護(hù)這些癌蛋白免受蛋白酶體的降解[40].同時(shí),HDAC6可以調(diào)節(jié)HSP90介導(dǎo)的VEGF受體的穩(wěn)定,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,V E G F R)在腫瘤生長(zhǎng)和血管生成中起關(guān)鍵作用,HDAC6的敲除會(huì)導(dǎo)致HSP90的客戶蛋白VEGFR降解[41].癌癥相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子β-cantenin也與HDAC6和HSP90相關(guān).PKCα(protein kinase Cα)通過(guò)磷酸化HDAC6增強(qiáng)HDAC6去乙�；�-cantenin的活性,β-cantenin的去乙酰化支持其核轉(zhuǎn)位與抗病毒基因表達(dá)[42].有證據(jù)證明,HSP90活性在維持PKCα磷酸化中起著重要作用,HSP90保護(hù)PKCα不受HSP70/HSC70依賴性蛋白酶體途徑參與的降解[43].此外,HSP90有助于LFP、突變體AKT、c-KIT(v-kit Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma viral oncogene homolog)、白血病標(biāo)記蛋白WT1(Wilms tumor protein)和P53突變體的折疊與穩(wěn)定性[44～47].有關(guān)白血病細(xì)胞的研究表明,HDAC6調(diào)節(jié)HSP90的乙�；瘡亩{(diào)節(jié)BCR-ABL融合蛋白和FLT3-ITD的蛋白酶體降解[48].在急性髓細(xì)胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)中,G蛋白偶聯(lián)受體激酶2(G protein-coupled receptor kinases 2,GRK2)與HSP90相關(guān),而GRK2可磷酸化HDAC6從而激活α-tubulin[49].由此可見,HDAC6與HSP90之間的翻譯后修飾關(guān)系影響著癌癥的發(fā)生發(fā)展,腫瘤的增殖、侵襲轉(zhuǎn)移,進(jìn)而有可能導(dǎo)致癌癥藥物的耐受.2 HDAC6-HSP90調(diào)控自噬途徑

最近的研究發(fā)現(xiàn),HSP90也參與了細(xì)胞自噬中多個(gè)關(guān)鍵分子的調(diào)控.例如,自噬抑制途徑AKT/m TOR(mammalian target of rapamycin)中的AKT蛋白、自噬相關(guān)蛋白Beclin1、Ulk1(unc-51 like autophagy activating kinase 1)以及LAMP2A(lysossomal associated protein2A)等均作為HSP90的客戶蛋白,受HSP90的調(diào)控[62～65].過(guò)表達(dá)HSP90AA1顯著降低了AKT和m TOR的磷酸化水平,導(dǎo)致PI3K/AKT/m TOR途徑受到抑制,進(jìn)而上調(diào)細(xì)胞自噬,導(dǎo)致骨肉瘤細(xì)胞產(chǎn)生化療耐受[66].非小細(xì)胞肺癌中,HSP90抑制劑ganetespib通過(guò)下調(diào)HSP90的非典型客戶蛋白ATG7(autophagy-related gene 7)的表達(dá)抑制自噬[67].另外,HDAC6-HSP90-VCP-HSF1復(fù)合體也參與了自噬的調(diào)控.當(dāng)HDAC6識(shí)別錯(cuò)誤折疊蛋白與其結(jié)合時(shí),該復(fù)合物解離,解離出的VCP(valosin-containing protein)不僅是錯(cuò)誤折疊蛋白降解的調(diào)節(jié)劑,同時(shí)VCP利用其ATP酶活性解離HSP90-HSF1復(fù)合物,釋放的HSF1(熱休克因子)誘導(dǎo)熱休克因子與HSP90轉(zhuǎn)錄,促進(jìn)客戶蛋白折疊并激活HSP基因促進(jìn)細(xì)胞存活(圖4)[47,52,68].以上研究提示,探討HDAC6-HSP90之間的交互作用可能成為靶向自噬治療腫瘤的潛在途徑,有望幫助我們更全面地理解蛋白降解途徑在腫瘤細(xì)胞存活、增殖以及轉(zhuǎn)移中的作用.3 HDAC6-HSP90介導(dǎo)腫瘤增殖轉(zhuǎn)移


本文編號(hào)：3325828