類泛素化修飾neddylation是一種與泛素化類似的蛋白質(zhì)翻譯后修飾,這一過程通過一系列級聯(lián)反應將標簽分子NEDD8結(jié)合到靶蛋白上,從而影響被修飾蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)功能。包括Cullin家族在內(nèi)大多數(shù)的neddylation修飾底物同時也是泛素連接酶E3的底物或其組成部分,因而,neddylation修飾過程與泛素化一樣廣泛參與到細胞的生長代謝等生命活動中并對基因的表達調(diào)控起著重要的作用。該文著重對neddylation修飾過程與腫瘤相關(guān)信號通路和腫瘤微環(huán)境之間的聯(lián)系以及靶向neddylation途徑進行癌癥治療的相關(guān)研究進行綜述。 

【文章來源】：中國細胞生物學學報. 2020,42(10)CSCD

【文章頁數(shù)】：10 頁

【部分圖文】：

NEDD8(A)與ubiquitin(B)蛋白結(jié)構(gòu)示意圖(根據(jù)參考文獻[6]修改)

首先,前文提到,NEDD8通過結(jié)合Cullin家族成員使得CAND1與Cullin解離從而促使CRL復合物的組裝和激活。CRLs復合物以Cullin蛋白為核心支架,CAND1的解離使得接頭蛋白Skp1和RING蛋白RBX得已結(jié)合至Cullin上,隨之與Skp1互作的底物識別蛋白F-box識別結(jié)合底物,RBX蛋白招募E2泛素結(jié)合酶并將泛素標簽連接至底物上,行使CRL復合物的E3連接酶功能。而在NEDP1和CSN等去neddylation酶的作用下,NEDD8從CRL復合物上解離并由干擾素誘導蛋白NUB1(NEDD8 ultimate buster 1)介導其蛋白酶體降解,失去NEDD8修飾的CRL復合物則解聚且?guī)Х核貥撕灥牡孜镉傻鞍酌阁w識別并降解。這意味著neddylation與deneddylation至少是以CRLs復合體為E3連接酶的泛素蛋白酶體降解途徑中不可或缺的一環(huán),并且對NEDD8本身及其介導的neddylation修飾的調(diào)控同樣會影響蛋白質(zhì)的泛素化降解。其次,許多非泛素蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin proteasome system,UPS)的neddylation修飾底物如核糖體蛋白既能被泛素化修飾也能被neddylation修飾[34],甚至p53[31]和EGFR的泛素化修飾與neddylation修飾更是靶向同一賴氨酸位點。這些可被修飾的底物及E3泛素連接酶的存在提示,neddylation不僅可以通過CRLs促進其底物的泛素化修飾,也與泛素化修飾間存在相互競爭的拮抗作用。HJERPE等[35]研究表明,過表達NEDD8將導致NEDD8的UBE1依賴性激活及泛素底物被廣泛地neddylation修飾,無獨有偶,LEIDECKER等[36]研究表明,抑制26S蛋白酶體、熱休克和氧化應激同樣會導致UBE1介導的neddylation修飾廣泛提升,這兩者印證了上述推論。然而有關(guān)同一底物在何種情況下受泛素化修飾或neddylation修飾即泛素化修飾與neddylation修飾之間相互競爭的具體機制還有待進一步研究。

【參考文獻】：
期刊論文
[1]類泛素化修飾Neddylation的功能和調(diào)控機制研究進展[J]. 何珊,張令強,賀福初.  生物化學與生物物理進展. 2009(09)

碩士論文
[1]泛素連接酶Smurf2類泛素化Neddylation修飾的功能及機制[D]. 劉超.安徽醫(yī)科大學 2017



本文編號：3301189