抗癌藥物的耐藥是癌癥治療失敗的常見原因,抗癌藥物耐藥的產(chǎn)生是一個復(fù)雜的過程,其分子機(jī)制需要進(jìn)一步探索。確定新的治療靶點(diǎn)從而克服癌癥耐藥性仍然是目前藥物研發(fā)的主要挑戰(zhàn)之一,為了進(jìn)一步預(yù)防和規(guī)避對抗癌藥物的耐藥,我們需要對耐藥機(jī)制進(jìn)行全面的理解。然而目前研究較少系統(tǒng)性對基因轉(zhuǎn)錄水平異常以及轉(zhuǎn)錄調(diào)控紊亂導(dǎo)致的耐藥進(jìn)行深入的分析,因此本研究主要針對耐藥細(xì)胞系復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄組變化,其中包括m RNA差異和長鏈非編碼RNA以及相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控和競爭性內(nèi)源網(wǎng)絡(luò)的紊亂的進(jìn)行了全面的分析。本研究在GDSC和CCLE分別獲取了細(xì)胞系的藥物敏感數(shù)據(jù)以及細(xì)胞系的轉(zhuǎn)錄以及表觀遺傳學(xué)數(shù)據(jù),結(jié)合生物信息學(xué)的分析手段在泛藥物和泛癌癥的角度對共208種抗癌藥物或者小分子化合物對耐藥相關(guān)的分子靶標(biāo)進(jìn)行了分析與挖掘,具體研究結(jié)果如下:1.利用CCLE數(shù)據(jù)庫獲得的208種藥物的作用的細(xì)胞系的m RNA表達(dá)譜數(shù)據(jù),以及GDSC提供的抗癌藥物所作用的細(xì)胞系的IC50值,并依據(jù)IC50值的高低將細(xì)胞系劃分為此藥物耐藥組以及藥物敏感組。利用edge R分析軟件進(jìn)行差異分析,獲得藥物耐藥組中差異表達(dá)基因。篩選差異表達(dá)基因的閾值為BH<... 

【文章來源】：華南理工大學(xué)廣東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：79 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

研究思路流程圖

的他拉唑帕尼（Talazoparib）和用于治療卡波季肉瘤的阿利維 A 酸（Tretinoin）等FDA 批準(zhǔn)的靶向藥物。另外除 ABCB1 外，ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族的多個基因均在多種藥物中出現(xiàn)上調(diào)表達(dá)，如 ABCA4、ABCC2、ABCA10、ABCA12 以及 ABCC3 等，作為 ATP 結(jié)合盒（ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族的成員，這些基因主要編碼膜相關(guān)的蛋白，ABC蛋白通過細(xì)胞外膜和細(xì)胞內(nèi)膜轉(zhuǎn)運(yùn)各種分子。藥物分子的排出主要涉及藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)體，轉(zhuǎn)運(yùn)體由一組膜蛋白組成，這些膜蛋白可以排出細(xì)胞毒性分子，使細(xì)胞內(nèi)濃度降低到不足以引起細(xì)胞死亡的水平。它們屬于 ATP 結(jié)合的超家族蛋白，其轉(zhuǎn)運(yùn)活性在藥理學(xué)中具有重要的作用，調(diào)節(jié)許多化合物的吸收、分布和排泄，目前 P-糖蛋白是影響

華南理工大學(xué)碩士學(xué)位論文20機(jī)制具有一定的差異，但是對于作用于相同腫瘤類型或者相同靶點(diǎn)的藥物的耐藥機(jī)制可能更為類似。2.3.2各藥物中差異表達(dá)基因的通路富集分析由于藥物的耐藥機(jī)制可能不是某個基因的單獨(dú)作用，可能是等多個基因的共同協(xié)調(diào)作用導(dǎo)致了耐藥，并且耐藥同時涉及到多個細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，因此耐藥細(xì)胞系和敏感細(xì)胞系的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可能存在一定的差異，該途徑的失調(diào)可能導(dǎo)致癌癥進(jìn)展和耐藥性。這種改變的主要原因是由于所涉途徑中特定成分的突變或異常表達(dá)。組分的這種改變導(dǎo)致基于靶標(biāo)的藥物遞送失敗，從而導(dǎo)致耐藥性的發(fā)展[14]，因此為了進(jìn)一步探討藥物耐藥的潛在機(jī)制，本章研究對差異表達(dá)的mRNA進(jìn)行了基于通路的解釋分析。我們分別對FDA批準(zhǔn)的化療藥物、作用于實(shí)體瘤的靶向藥物以及作用于血液癌的靶向藥物進(jìn)行了KEGG通路富集分析，并且將結(jié)果進(jìn)行展示，如圖2-2，2-3以及2-4。圖2-2FDA批準(zhǔn)的作用于實(shí)體瘤的靶向藥物主要富集的通路Fig.2-2ThemainenrichmentpathwaysofFDAapprovedtargeteddrugsforsolidtumor.

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]PTEN/PI3K/AKT信號通路與兒童急性淋巴細(xì)胞白血病原代細(xì)胞凋亡耐藥的相關(guān)性[J]. 楊李,李嬌嬌,程衍楊,盧文婕,王卓,陶芳,李建新,徐之良,熊昊.  中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志. 2019(04)
[2]Autophagy and multidrug resistance in cancer[J]. Ying-Jie Li,Yu-He Lei,Nan Yao,Chen-Ran Wang,Nan Hu,Wen-Cai Ye,Dong-Mei Zhang,Zhe-Sheng Chen.  Chinese Journal of Cancer. 2017(08)
[3]DNA甲基化異常與腫瘤耐藥[J]. 司鑫鑫,孫玉潔.  遺傳. 2014(05)



本文編號：3253462