黑色素瘤是嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一,其發(fā)病率和致死率分別占皮膚癌的4%和80%。PD1和CTLA4的阻斷療法在人晚期黑色素瘤患者中療效明顯,但仍有約50%的患者對(duì)該類藥物不敏感。因此,深度挖掘潛在的免疫治療靶點(diǎn),對(duì)開發(fā)針對(duì)性藥物、提高癌癥治愈率具有重要意義。機(jī)體的免疫功能與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞有免疫監(jiān)視和清除作用,而腫瘤細(xì)胞也會(huì)影響免疫系統(tǒng)的免疫應(yīng)答。近年來基因調(diào)控分析用于干細(xì)胞和疾病治療方面。通過調(diào)控網(wǎng)絡(luò)比較分析,可篩選特定細(xì)胞的關(guān)鍵基因、轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞表面受體和小RNA分子。為研究腫瘤微環(huán)境中主要免疫細(xì)胞的調(diào)控特性、CD8⁺T細(xì)胞功能異常及功能恢復(fù)的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)機(jī)制,本文對(duì)9種正常免疫細(xì)胞、PD1抗體處理前后的功能異常CD8⁺T細(xì)胞和黑色素瘤細(xì)胞,分別構(gòu)建基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和細(xì)胞表面受體調(diào)控網(wǎng)絡(luò),并對(duì)差異變化的分子進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。結(jié)果如下:1.為研究主要免疫細(xì)胞的調(diào)控特性,利用人類轉(zhuǎn)錄因子數(shù)據(jù)庫和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法,對(duì)9種人正常免疫細(xì)胞（B細(xì)胞、CD4⁺T細(xì)胞、CD8⁺

【文章來源】：內(nèi)蒙古大學(xué)內(nèi)蒙古自治區(qū) 211工程院校

【文章頁數(shù)】：120 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，引自Gu,ZuguangBmcSystemsBiology2011[53]

韓鵬勇 黑色素瘤浸潤性免疫細(xì)胞的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究胞核中，染色體分為開放和沉默區(qū)域，染色體的開放區(qū)域代表轉(zhuǎn)錄因子可，如啟動(dòng)子、增強(qiáng)子、位點(diǎn)控制區(qū)域和絕緣子等[56]，在染色體開放區(qū)域，轉(zhuǎn)DNA序列結(jié)合控制基因表達(dá)[57, 58]。測(cè)定染色體開放區(qū)域的技術(shù)有ATAC-seq和異的酶對(duì)染色體開放區(qū)域進(jìn)行切割，結(jié)合測(cè)序技術(shù)研究染色體開放區(qū)域（圖 操作步驟簡(jiǎn)單，需求的細(xì)胞少，可重現(xiàn) DNase-seq 技術(shù)的結(jié)果[59]。在 ATACNI-ATAC 可去除線粒體污染。2015 年 Darren A. Cusanovich采用多細(xì)胞標(biāo)記6 孔板通過轉(zhuǎn)座酶攜帶的兩種長鏈引物標(biāo)記，借助流式分選 15～25 個(gè)細(xì)胞到組合標(biāo)記大約 1 萬個(gè)單細(xì)胞[60]。HowardYChang 在 2015年通過Fludigm公司結(jié)合微流控技術(shù)每孔固定單個(gè)細(xì)胞，借助自動(dòng)化進(jìn)行單個(gè)細(xì)胞的裂解、轉(zhuǎn)座立了單細(xì)胞 ATAC-seq分析平臺(tái)[61]。建立染色體開放區(qū)域后，基于轉(zhuǎn)錄因子與特異性，可構(gòu)建基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)[62][64]。

28圖 2.3代表9種免疫細(xì)胞類型中特異和共有的轉(zhuǎn)錄因子。Figure 2.3 Unique and overlapping transcription factors between 9 immune cells.

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]黑色素瘤模型的建立與評(píng)價(jià)[J]. 姚香利,苗旭光,魏茜茜,王暄,劉守信.  河北科技大學(xué)學(xué)報(bào). 2018(04)
[2]c-Myb和PCNA在甲狀腺乳頭狀癌患者中的表達(dá)及與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系[J]. 張寅,劉軍,蘇磊,桑劍鋒,姚永忠.  癌癥進(jìn)展. 2018(04)
[3]43例肢端型黑色素瘤MITF基因擴(kuò)增分析及其臨床意義[J]. 馬家芳,孔燕,郭軍.  中華腫瘤防治雜志. 2016(09)
[4]生物網(wǎng)絡(luò)模體發(fā)現(xiàn)算法研究綜述[J]. 覃桂敏,高琳,呼加璐.  電子學(xué)報(bào). 2009(10)
[5]SW-480裸鼠移植瘤模型的建立及其生物學(xué)特性[J]. 張勝本,黃顯凱,饒本強(qiáng).  第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào). 2000(02)



本文編號(hào)：3242150