肝癌是世界上最常見也是致死率最高的癌癥類型之一,而現(xiàn)有的靶向治療手段對(duì)其療效甚微。肌細(xì)胞增強(qiáng)因子（myocyte enhancer factor 2,MEF2）作為一個(gè)被廣泛研究的轉(zhuǎn)錄因子家族,其參與并調(diào)控肌肉和神經(jīng)發(fā)育過程。值得一提的是,該家族成員中,MEF2D的蛋白結(jié)構(gòu)特異性以及在腫瘤中的作用逐漸被人們關(guān)注。MEF2D作為轉(zhuǎn)錄因子,其蛋白結(jié)構(gòu)的N端包含一個(gè)MADS/MEF2結(jié)構(gòu)域,介導(dǎo)MEF2D自身的二聚化、MEF2D與DNA的結(jié)合以及與其他蛋白的相互作用,該結(jié)構(gòu)域在MEF2家族各成員中具有保守性。而MEF2D蛋白的C端則包含多個(gè)轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域,且與MEF2家族其他成員有明顯差異。MEF2D在以肝癌為主的多種腫瘤中高表達(dá),并提示疾病的進(jìn)展和不良預(yù)后。具體作用上,MEF2D可以促進(jìn)腫瘤的生長、侵襲轉(zhuǎn)移和血管化等過程,不僅調(diào)控腫瘤細(xì)胞自身生物學(xué)行為,也影響整個(gè)腫瘤微環(huán)境。由于炎癥相關(guān)的發(fā)病機(jī)制,很多肝癌都具有免疫原性,反映為其微環(huán)境中有各種類型的免疫細(xì)胞浸潤。其中一些免疫細(xì)胞,如效應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)可以抑制肝癌的進(jìn)程。相反,肝癌也利用各種機(jī)制進(jìn)行免疫逃逸。盡管有前期研究關(guān)注... 

【文章來源】：中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)重慶市

【文章頁數(shù)】：117 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

MEF2D促進(jìn)H22肝癌細(xì)胞在同源野生型小鼠體內(nèi)成瘤

陸軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文192.3.2臨床肝癌樣本中的腫瘤細(xì)胞MEF2D表達(dá)與T細(xì)胞瘤內(nèi)浸潤負(fù)相關(guān)，與CD8+T細(xì)胞耗竭正相關(guān)。為了在臨床肝癌標(biāo)本中驗(yàn)證上述結(jié)論并進(jìn)一步探索機(jī)制，我們利用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)了20例肝癌患者腫瘤細(xì)胞中MEF2D的表達(dá)，以及瘤內(nèi)浸潤的各類免疫細(xì)胞數(shù)量和耗竭程度（免疫細(xì)胞耗竭程度反映為PD-1和Tim-3陽性細(xì)胞占各類免疫細(xì)胞的百分比），并分析兩者的相關(guān)性（圖2A）。免疫組化染色技術(shù)檢測(cè)125例肝癌患者腫瘤細(xì)胞中MEF2D的表達(dá)及其與瘤內(nèi)浸潤T細(xì)胞數(shù)量以及臨床預(yù)后的相關(guān)性（圖2B、C）。檢測(cè)結(jié)果表明：MEF2D與瘤內(nèi)浸潤的CD3，CD4和CD8陽性T細(xì)胞數(shù)呈現(xiàn)顯著負(fù)相關(guān)，與瘤內(nèi)浸潤的CD8陽性細(xì)胞耗竭程度呈現(xiàn)顯著正相關(guān)；生存分析發(fā)現(xiàn)肝癌MEF2D高表達(dá)且T細(xì)胞瘤內(nèi)浸潤少的組中，患者生存時(shí)間明顯短于其他各組，即MEF2D高表達(dá)且T細(xì)胞浸潤少聯(lián)合提示患者的不良預(yù)后。圖2肝癌組織中腫瘤細(xì)胞MEF2D表達(dá)與免疫細(xì)胞瘤內(nèi)浸潤情況分析。（A）流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)

陸軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文21圖3敲除MEF2D抑制肝癌細(xì)胞移植瘤生長的過程依賴CD8+T細(xì)胞。（A）CD4和CD8功能阻斷抗體系統(tǒng)干預(yù)條件下，敲除MEF2D及對(duì)照H22細(xì)胞在同源野生型BALB/c小鼠體內(nèi)成瘤能力檢測(cè)；（B）各組荷瘤同源野生型小鼠生存分析。2.4討論我們之前的研究發(fā)現(xiàn)MEF2D可以促進(jìn)肝癌和結(jié)直腸癌的血管化過程，首次報(bào)道了MEF2D對(duì)腫瘤微環(huán)境的塑造作用[16]。然而腫瘤微環(huán)境不僅有血管存在，還包含各種細(xì)胞，例如腫瘤浸潤的免疫細(xì)胞，腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞等，以及存在各種細(xì)胞因子，缺氧以及酸性環(huán)境等[25,26]。肝癌由于其炎癥相關(guān)的發(fā)病機(jī)制，屬于具有免疫原性的腫瘤類型，其微環(huán)境中往往存在大量的免疫細(xì)胞。已有大量研究表明，這些浸潤的免疫細(xì)胞在肝癌的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[2]。而在以往MEF2D的各項(xiàng)研究中，免疫系統(tǒng)對(duì)MEF2D促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展中可能存在的作用一直被忽略。在本章的研究中，我們利用野生型和免疫缺陷型小鼠原位移植瘤模型，以及人臨床標(biāo)本進(jìn)行研究分析，首次發(fā)現(xiàn)抑制肝癌細(xì)胞MEF2D的表達(dá)限制腫瘤的生長依賴于小鼠自身T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫


本文編號(hào)：3231813