惡性腫瘤是人類面臨的最具挑戰(zhàn)的疾病之一。隨著腫瘤研究的深入,科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)并總結(jié)了腫瘤所具有的十大基本特征,其中細(xì)胞周期進(jìn)程的提速和代謝的重編程是腫瘤細(xì)胞的兩大特征。目前腫瘤細(xì)胞周期的調(diào)控機(jī)制逐漸明晰,異常的周期相關(guān)蛋白的表達(dá)或突變促進(jìn)了細(xì)胞周期突破檢查點(diǎn)的限制。而代謝作為腫瘤生命活動(dòng)的支撐,日漸成為研究的熱點(diǎn)。腫瘤代謝的異常也逐漸作為腫瘤的致命弱點(diǎn)被用于臨床靶向治療。然而這些改變?nèi)绾蜗嗷f(xié)調(diào)以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖優(yōu)勢仍然不為人們所知。本論文闡明了 Polo樣激酶（Plk1）,其作為一個(gè)調(diào)控有絲分裂和細(xì)胞周期進(jìn)程的關(guān)鍵蛋白,通過激活磷酸戊糖途徑在腫瘤細(xì)胞生物合成中發(fā)揮重要作用。我們發(fā)現(xiàn),Plk1和磷酸戊糖途徑中的限速酶葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）相互作用并直接將其磷酸化修飾。Plk1通過促進(jìn)G6PD活性二聚體的形成激活G6PD,增強(qiáng)磷酸戊糖途徑的流量并將葡萄糖代謝導(dǎo)向產(chǎn)生生物大分子合成所需的NADPH及核糖。重要的是,我們進(jìn)一步證實(shí)了在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中,Plk1介導(dǎo)的G6PD的激活對于其促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程及腫瘤細(xì)胞的生長中發(fā)揮關(guān)鍵作用。綜上訴述,這些發(fā)現(xiàn)確立了 Plk1在調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生... 

【文章來源】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)安徽省 211工程院校 985工程院校

【文章頁數(shù)】：109 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１．１腫瘤內(nèi)代謝的改變（Ｈｓｕ?ａｎｄ?Ｓａｂａｔｉｎｉ，?２００８）??圖示：驅(qū)動(dòng)因素（Ａ和Ｂ）：腫瘤細(xì)胞的代謝紊亂可能源于細(xì)胞自身的選擇以適應(yīng)腫瘤微環(huán)??境或源自癌基因激活的異常信號通路

示：腫瘤細(xì)胞積累的代謝改變使得它們能獲得常規(guī)營養(yǎng)源以及非常規(guī)的營養(yǎng)源。利用這些??養(yǎng)物質(zhì)制造新的生物量來維持失調(diào)的增殖并利用選擇代謝物的能力影響癌細(xì)胞以及腫瘤??環(huán)境中的各種正常細(xì)胞的命運(yùn)。圖中描繪了三層細(xì)胞和代謝物的相互作用。頂層是和營養(yǎng)??質(zhì)攝取相關(guān)的適應(yīng)（特征Ｉ和２），中層的是細(xì)胞內(nèi)代謝途徑的改變（特征３和４）最后底??描繪的是腫瘤細(xì)胞代謝重編程對其自身（特征５）和微環(huán)境中細(xì)胞的遠(yuǎn)程效應(yīng)（特征６）。??．１．２腫瘤代謝研究進(jìn)展??腫瘤對物質(zhì)和能量的需求是異常旺盛的。Ｗａｒｂｕｒｇ發(fā)現(xiàn)腫瘤能夠大量的利用??萄糖，并且這個(gè)現(xiàn)象和腫瘤的不良預(yù)后也是正相關(guān)的。此發(fā)現(xiàn)為后來臨床腫瘤??斷所應(yīng)用的正電子發(fā)射斷層掃描（ＰＥＴ）提供了依據(jù)（Ｓｏｍｅｔａｌ．，１９８０）。此后，??學(xué)家們又發(fā)現(xiàn)了許多腫瘤生存和增殖必需的營養(yǎng)物質(zhì)，其中極為重要的是腫瘤??于谷氨酰胺的依賴。早在２０世紀(jì)５０年代，美國的生理學(xué)家Ｈａｒｒｙ?Ｅａｇｌｅ就描??了這一現(xiàn)象，他發(fā)現(xiàn)相對于其它的氨基酸，ＨｅＬａ細(xì)胞對于谷氨酰胺的需求超??過其它氨基酸１０－１００倍（Ｅａｇｌｅ，?１９５５）。此外，在多種體內(nèi)增殖的肝癌或腹水癌??胞消耗谷氨酰胺的速度是最快的（Ｍａｒｑｕｅｚｅｔａｌ．，?１９８９；Ｓａｕｅｒｅｔａｌ．，１９８２）。腫瘤??于葡萄糖或谷氨酰胺的依賴是為了促進(jìn)細(xì)胞惡性增殖，而這些物質(zhì)的攝入和代??謝增加是于ＧＬＵＴ１運(yùn)上，些

和核苷酸合成的前體物質(zhì)Ｒ５Ｐ?（核糖－５－磷酸）。細(xì)胞內(nèi)的ＰＰＰ途徑可分為氧化型??和非氧化型。其中氧化型是Ｇ６Ｐ（?６－磷酸葡萄糖）通過脫氫酶的催化最終產(chǎn)生Ｒｕ５Ｐ??（圖１．３）。而非氧化途徑則是核酮糖－５－磷酸通過轉(zhuǎn)酮醇酶和轉(zhuǎn)醛醇酶產(chǎn)生多種??非五碳糖的過程。其中糖酵解途徑中的兩種重要的中間代謝物Ｆ６Ｐ（果糖－６－磷酸）??和ＧＡＰ?Ｃ甘油醛－３－磷酸〉參與了非氧化型ＰＰＰ途徑。因此ＰＰＰ途徑和糖酵解途??徑之間有著非常密切的聯(lián)系，對維持細(xì)胞代謝的穩(wěn)態(tài)及網(wǎng)絡(luò)化也很重要。??Ｐｅｎｔｏｓｅ?ｐｈｏｓｐｈａｔｅ?ｐａｔｈｗａｙ??Ｄｉｈｙｄｒｏｘｖａｃｅｔｏｎｅ－ｐｈｏｓｐｈａｔｅＧ？ｙｃｅｒａｌｄｅｈｙｄ？－３－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ?＾??■■■■－????—ｉ??Ｆｒｕｃｔｏｓｅｌ


本文編號：3216854