惡性腫瘤是人類面臨的最具挑戰(zhàn)的疾病之一。隨著腫瘤研究的深入,科學家們發(fā)現(xiàn)并總結了腫瘤所具有的十大基本特征,其中細胞周期進程的提速和代謝的重編程是腫瘤細胞的兩大特征。目前腫瘤細胞周期的調控機制逐漸明晰,異常的周期相關蛋白的表達或突變促進了細胞周期突破檢查點的限制。而代謝作為腫瘤生命活動的支撐,日漸成為研究的熱點。腫瘤代謝的異常也逐漸作為腫瘤的致命弱點被用于臨床靶向治療。然而這些改變如何相互協(xié)調以促進腫瘤細胞增殖優(yōu)勢仍然不為人們所知。本論文闡明了 Polo樣激酶（Plk1）,其作為一個調控有絲分裂和細胞周期進程的關鍵蛋白,通過激活磷酸戊糖途徑在腫瘤細胞生物合成中發(fā)揮重要作用。我們發(fā)現(xiàn),Plk1和磷酸戊糖途徑中的限速酶葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）相互作用并直接將其磷酸化修飾。Plk1通過促進G6PD活性二聚體的形成激活G6PD,增強磷酸戊糖途徑的流量并將葡萄糖代謝導向產(chǎn)生生物大分子合成所需的NADPH及核糖。重要的是,我們進一步證實了在體內和體外實驗中,Plk1介導的G6PD的激活對于其促進細胞周期進程及腫瘤細胞的生長中發(fā)揮關鍵作用。綜上訴述,這些發(fā)現(xiàn)確立了 Plk1在調控腫瘤細胞的生... 

【文章來源】：中國科學技術大學安徽省 211工程院校 985工程院校

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【學位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１．１腫瘤內代謝的改變（Ｈｓｕ?ａｎｄ?Ｓａｂａｔｉｎｉ，?２００８）??圖示：驅動因素（Ａ和Ｂ）：腫瘤細胞的代謝紊亂可能源于細胞自身的選擇以適應腫瘤微環(huán)??境或源自癌基因激活的異常信號通路

示：腫瘤細胞積累的代謝改變使得它們能獲得常規(guī)營養(yǎng)源以及非常規(guī)的營養(yǎng)源。利用這些??養(yǎng)物質制造新的生物量來維持失調的增殖并利用選擇代謝物的能力影響癌細胞以及腫瘤??環(huán)境中的各種正常細胞的命運。圖中描繪了三層細胞和代謝物的相互作用。頂層是和營養(yǎng)??質攝取相關的適應（特征Ｉ和２），中層的是細胞內代謝途徑的改變（特征３和４）最后底??描繪的是腫瘤細胞代謝重編程對其自身（特征５）和微環(huán)境中細胞的遠程效應（特征６）。??．１．２腫瘤代謝研究進展??腫瘤對物質和能量的需求是異常旺盛的。Ｗａｒｂｕｒｇ發(fā)現(xiàn)腫瘤能夠大量的利用??萄糖，并且這個現(xiàn)象和腫瘤的不良預后也是正相關的。此發(fā)現(xiàn)為后來臨床腫瘤??斷所應用的正電子發(fā)射斷層掃描（ＰＥＴ）提供了依據(jù)（Ｓｏｍｅｔａｌ．，１９８０）。此后，??學家們又發(fā)現(xiàn)了許多腫瘤生存和增殖必需的營養(yǎng)物質，其中極為重要的是腫瘤??于谷氨酰胺的依賴。早在２０世紀５０年代，美國的生理學家Ｈａｒｒｙ?Ｅａｇｌｅ就描??了這一現(xiàn)象，他發(fā)現(xiàn)相對于其它的氨基酸，ＨｅＬａ細胞對于谷氨酰胺的需求超??過其它氨基酸１０－１００倍（Ｅａｇｌｅ，?１９５５）。此外，在多種體內增殖的肝癌或腹水癌??胞消耗谷氨酰胺的速度是最快的（Ｍａｒｑｕｅｚｅｔａｌ．，?１９８９；Ｓａｕｅｒｅｔａｌ．，１９８２）。腫瘤??于葡萄糖或谷氨酰胺的依賴是為了促進細胞惡性增殖，而這些物質的攝入和代??謝增加是于ＧＬＵＴ１運上，些

和核苷酸合成的前體物質Ｒ５Ｐ?（核糖－５－磷酸）。細胞內的ＰＰＰ途徑可分為氧化型??和非氧化型。其中氧化型是Ｇ６Ｐ（?６－磷酸葡萄糖）通過脫氫酶的催化最終產(chǎn)生Ｒｕ５Ｐ??（圖１．３）。而非氧化途徑則是核酮糖－５－磷酸通過轉酮醇酶和轉醛醇酶產(chǎn)生多種??非五碳糖的過程。其中糖酵解途徑中的兩種重要的中間代謝物Ｆ６Ｐ（果糖－６－磷酸）??和ＧＡＰ?Ｃ甘油醛－３－磷酸〉參與了非氧化型ＰＰＰ途徑。因此ＰＰＰ途徑和糖酵解途??徑之間有著非常密切的聯(lián)系，對維持細胞代謝的穩(wěn)態(tài)及網(wǎng)絡化也很重要。??Ｐｅｎｔｏｓｅ?ｐｈｏｓｐｈａｔｅ?ｐａｔｈｗａｙ??Ｄｉｈｙｄｒｏｘｖａｃｅｔｏｎｅ－ｐｈｏｓｐｈａｔｅＧ？ｙｃｅｒａｌｄｅｈｙｄ？－３－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ?＾??■■■■－????—ｉ??Ｆｒｕｃｔｏｓｅｌ


本文編號：3216854