發(fā)布時(shí)間：2021-04-12 21:19

　　外科手術(shù)治療、化療及放療是當(dāng)前臨床上用于癌癥治療的主要手段,而這三種治療手段由于缺乏腫瘤特異性以至于容易致使正常的組織細(xì)胞也會(huì)受到損傷,同時(shí)還會(huì)導(dǎo)致較高的腫瘤復(fù)發(fā)率。嵌合抗原受體T細(xì)胞（Chimeric Antigen Receptor T cells,CAR-T）療法的出現(xiàn)是腫瘤學(xué)史上一個(gè)巨大的創(chuàng)新。即使CAR-T細(xì)胞在腫瘤治療方面扮演著越來越重要的角色,但是用于制備CAR-T細(xì)胞的T細(xì)胞除了從腫瘤病人外周血獲取之外,其他來源仍然是目前亟需解決的一個(gè)難題。當(dāng)前臨床上用于制備CAR-T細(xì)胞的T細(xì)胞主要取自于腫瘤患者的外周血,然而患者外周血中的T細(xì)胞大部分處于衰竭狀態(tài),而T細(xì)胞的衰竭使得其出現(xiàn)在體外及體內(nèi)擴(kuò)增能力較差且治療時(shí)無反應(yīng)的情況。多能干細(xì)胞具備無限增殖的潛能,因此可成為產(chǎn)生T細(xì)胞的理想來源。但到目前為止,傳統(tǒng)多能干細(xì)胞來源的T細(xì)胞表現(xiàn)出功能不全或相對(duì)較低的活性等缺點(diǎn)。本研究參照本實(shí)驗(yàn)室前期探究出的通過誘導(dǎo)外源性基因Runx1和Hoxa9在小鼠胚胎干細(xì)胞（mouse embryonic stem cells,mESCs）內(nèi)表達(dá)的方法從而驅(qū)動(dòng)其向造血譜系定向分化產(chǎn)生有功能的T細(xì)胞。首... 

【文章來源】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)安徽省 211工程院校 985工程院校

【文章頁數(shù)】：101 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

圖１．２?ＣＡＲ－Ｔ細(xì)胞的ＣＡＲ受體結(jié)構(gòu)…??

ｏｏｎｄ－＾ｅｎｅｒａｔｉｏｎ?ＣＡＲ?Ｔｈ＾ｒｄ－ｇ？ｎ？ｒａｔｋ）ｎ?ＣＡＲ??奶伊ＳＣＰＶ逕丨貧貨｝６＾??＇ｍｍｒｍｍ?？｜ｍｍ｜Ｂ?ｆｍａ＾ｗ??１＾１?ｊ?ＣｏｓｔｉｆＴＨｉｌａｔＯｆｙ?Ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ??Ｒ｜?ｍｏｉｅｃｕｌ？?ｆＴＫｒｆｅｃｕＪｅ?１??１—！?５?（ｅ．ｇ．，ＣＤ２８ｏｒ?（ａｇ．．?ＣＤ２８）??Ｗ?４－１ＢＢ）?＾??Ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ??Ｒ?ｍｏｌｅｃｕｌｏ?２??（ａｇ．．４－１ＢＢ）??ｉ??圖１．３ＣＡＲ受體的優(yōu)化過程Ｗ??圖注：只包含ＣＤ３（內(nèi)部結(jié)構(gòu)域的ＣＡＲ被稱為第一代ＣＡＲ。除了?ＣＤ３ｉ；內(nèi)部結(jié)構(gòu)域之??外還含一個(gè)共刺激結(jié)構(gòu)域（ＣＤ２８或者４－１ＢＢ其中一個(gè)）的ＣＡＲ被成為第二代??ＣＡＲ。如果含有兩個(gè)或者兩個(gè)以上共刺激結(jié)構(gòu)域的ＣＡＲｓ被成為第三代ＣＡＲ。??因?yàn)椋茫粒遥约?xì)胞治療存在著一定的脫靶效應(yīng)，所以科學(xué)家團(tuán)隊(duì)以及一??些制藥企業(yè)試圖在ＣＡＲ－Ｔ細(xì)胞中引入“邏輯門控”（如引入第二識(shí)別信號(hào)），??其主要原理為當(dāng)?shù)谝恍盘?hào)與第二信號(hào)共同識(shí)別后才能激活細(xì)胞內(nèi)免疫反應(yīng)，??它是一種條件表達(dá)系統(tǒng)。還有研究是通過引入自殺基因［４１］以避免正常??組織細(xì)胞受到損傷，這些通過再次優(yōu)化的ＣＡＲＳ的基因結(jié)構(gòu)被稱為是第四??代ＣＡＲｓ。當(dāng)然也有科研團(tuán)隊(duì)試圖通過基因編輯的方式去除內(nèi)源性ＴＣＲ，??從而避免異體移植時(shí)發(fā)生移植物抗宿主�。ǎ牵颍幔妫�?ｖｅｒｓｕｓ?ｈｏｓｔ?ｄｉｓｅａｓｅ，??ＧＶＨＤ），這種編輯后的ＣＡＲ－Ｔ細(xì)胞被稱為用型ＣＡＲ－Ｔ丨４２．４３］細(xì)胞，也有人??稱其為第五代ＣＡＲ－Ｔ細(xì)胞，這種ＣＡＲ－Ｔ細(xì)胞有望推動(dòng)ＣＡＲ－Ｔ細(xì)

?第１章緒論???ＣＡＲ－Ｔ細(xì)胞特異性識(shí)別抗原后的作用機(jī)理與Ｔ細(xì)胞相似（圖１．５）。??但是ＣＡＲｓ在被轉(zhuǎn)導(dǎo)至Ｔ細(xì)胞內(nèi)形成ＣＡＲ－Ｔ細(xì)胞并且將其注射至腫瘤病人??體內(nèi)時(shí)，由于其較強(qiáng)的抗原特異性，會(huì)顯著增強(qiáng)Ｔ細(xì)胞功能ＩＡ。一旦ＣＡＲ－Ｔ??細(xì)胞注射至腫瘤病人體內(nèi)，首先會(huì)經(jīng)歷一段時(shí)間大量增殖的過程且每一個(gè)??ＣＡＲ－Ｔ細(xì)胞均會(huì)殺死大量的腫瘤細(xì)胞＾此外，ＣＡＲ－Ｔ細(xì)胞有可能還會(huì)通??過協(xié)助ＴＩＬｓ以及通過其自身的持久性來增強(qiáng)免疫監(jiān)視功能，從而延緩或終??止腫瘤的復(fù)發(fā)Ｉ４６】。但是值得注意是大多數(shù)腫瘤抗原都是在機(jī)體自身細(xì)胞均??表達(dá)的抗原１４７１，在抗腫瘤的過程中會(huì)逐漸形成免疫耐受。當(dāng)腫瘤細(xì)胞清除??完畢后，Ｔ細(xì)胞將會(huì)增加抑制性受體（如ＣＴＬ４，ＰＤ１）表達(dá)從而使其處于??靜息狀態(tài)１４８４９１。但是在一般情況下，腫瘤在較短的時(shí)間內(nèi)不能夠被完全清??除，這就是導(dǎo)致目前臨床上經(jīng)常出現(xiàn)的腫瘤復(fù)發(fā)的重要原因。然而ＣＡＲ－Ｔ??細(xì)胞中的外源性共刺激結(jié)構(gòu)域位于細(xì)胞內(nèi)部，在一定程度上可以克服免疫??耐受的發(fā)＾???ＣＡＲ?Ｔ?ｃｅｌｌｓ?ａｒｅ?ｉｎｆｕｓｅｄ??ｉｎｔｏｂｌｏｏｄｓｔｎ＾ｍ?城―ｏ??■、、?ｃｕｔｅｎｓｉｗｅ?ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ??＼?－?—??■．?Ｍ．ＯＯＯＶＥＳＳＣＩ??：乂，—８?全Ｉ??圖１．５?ＣＡＲ－Ｔ細(xì)胞清除腫瘤細(xì)胞的過程Ｈ??９??


本文編號(hào)：3134001