外科手術治療、化療及放療是當前臨床上用于癌癥治療的主要手段,而這三種治療手段由于缺乏腫瘤特異性以至于容易致使正常的組織細胞也會受到損傷,同時還會導致較高的腫瘤復發(fā)率。嵌合抗原受體T細胞（Chimeric Antigen Receptor T cells,CAR-T）療法的出現(xiàn)是腫瘤學史上一個巨大的創(chuàng)新。即使CAR-T細胞在腫瘤治療方面扮演著越來越重要的角色,但是用于制備CAR-T細胞的T細胞除了從腫瘤病人外周血獲取之外,其他來源仍然是目前亟需解決的一個難題。當前臨床上用于制備CAR-T細胞的T細胞主要取自于腫瘤患者的外周血,然而患者外周血中的T細胞大部分處于衰竭狀態(tài),而T細胞的衰竭使得其出現(xiàn)在體外及體內擴增能力較差且治療時無反應的情況。多能干細胞具備無限增殖的潛能,因此可成為產生T細胞的理想來源。但到目前為止,傳統(tǒng)多能干細胞來源的T細胞表現(xiàn)出功能不全或相對較低的活性等缺點。本研究參照本實驗室前期探究出的通過誘導外源性基因Runx1和Hoxa9在小鼠胚胎干細胞（mouse embryonic stem cells,mESCs）內表達的方法從而驅動其向造血譜系定向分化產生有功能的T細胞。首... 

【文章來源】：中國科學技術大學安徽省 211工程院校 985工程院校

【文章頁數(shù)】：101 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖１．２?ＣＡＲ－Ｔ細胞的ＣＡＲ受體結構…??

ｏｏｎｄ－＾ｅｎｅｒａｔｉｏｎ?ＣＡＲ?Ｔｈ＾ｒｄ－ｇ？ｎ？ｒａｔｋ）ｎ?ＣＡＲ??奶伊ＳＣＰＶ逕丨貧貨｝６＾??＇ｍｍｒｍｍ?？｜ｍｍ｜Ｂ?ｆｍａ＾ｗ??１＾１?ｊ?ＣｏｓｔｉｆＴＨｉｌａｔＯｆｙ?Ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ??Ｒ｜?ｍｏｉｅｃｕｌ？?ｆＴＫｒｆｅｃｕＪｅ?１??１—！?５?（ｅ．ｇ．，ＣＤ２８ｏｒ?（ａｇ．．?ＣＤ２８）??Ｗ?４－１ＢＢ）?＾??Ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ??Ｒ?ｍｏｌｅｃｕｌｏ?２??（ａｇ．．４－１ＢＢ）??ｉ??圖１．３ＣＡＲ受體的優(yōu)化過程Ｗ??圖注：只包含ＣＤ３（內部結構域的ＣＡＲ被稱為第一代ＣＡＲ。除了?ＣＤ３ｉ；內部結構域之??外還含一個共刺激結構域（ＣＤ２８或者４－１ＢＢ其中一個）的ＣＡＲ被成為第二代??ＣＡＲ。如果含有兩個或者兩個以上共刺激結構域的ＣＡＲｓ被成為第三代ＣＡＲ。??因為ＣＡＲ－Ｔ細胞治療存在著一定的脫靶效應，所以科學家團隊以及一??些制藥企業(yè)試圖在ＣＡＲ－Ｔ細胞中引入“邏輯門控”（如引入第二識別信號），??其主要原理為當?shù)谝恍盘柵c第二信號共同識別后才能激活細胞內免疫反應，??它是一種條件表達系統(tǒng)。還有研究是通過引入自殺基因［４１］以避免正常??組織細胞受到損傷，這些通過再次優(yōu)化的ＣＡＲＳ的基因結構被稱為是第四??代ＣＡＲｓ。當然也有科研團隊試圖通過基因編輯的方式去除內源性ＴＣＲ，??從而避免異體移植時發(fā)生移植物抗宿主�。ǎ牵颍幔妫�?ｖｅｒｓｕｓ?ｈｏｓｔ?ｄｉｓｅａｓｅ，??ＧＶＨＤ），這種編輯后的ＣＡＲ－Ｔ細胞被稱為用型ＣＡＲ－Ｔ丨４２．４３］細胞，也有人??稱其為第五代ＣＡＲ－Ｔ細胞，這種ＣＡＲ－Ｔ細胞有望推動ＣＡＲ－Ｔ細

?第１章緒論???ＣＡＲ－Ｔ細胞特異性識別抗原后的作用機理與Ｔ細胞相似（圖１．５）。??但是ＣＡＲｓ在被轉導至Ｔ細胞內形成ＣＡＲ－Ｔ細胞并且將其注射至腫瘤病人??體內時，由于其較強的抗原特異性，會顯著增強Ｔ細胞功能ＩＡ。一旦ＣＡＲ－Ｔ??細胞注射至腫瘤病人體內，首先會經歷一段時間大量增殖的過程且每一個??ＣＡＲ－Ｔ細胞均會殺死大量的腫瘤細胞＾此外，ＣＡＲ－Ｔ細胞有可能還會通??過協(xié)助ＴＩＬｓ以及通過其自身的持久性來增強免疫監(jiān)視功能，從而延緩或終??止腫瘤的復發(fā)Ｉ４６】。但是值得注意是大多數(shù)腫瘤抗原都是在機體自身細胞均??表達的抗原１４７１，在抗腫瘤的過程中會逐漸形成免疫耐受。當腫瘤細胞清除??完畢后，Ｔ細胞將會增加抑制性受體（如ＣＴＬ４，ＰＤ１）表達從而使其處于??靜息狀態(tài)１４８４９１。但是在一般情況下，腫瘤在較短的時間內不能夠被完全清??除，這就是導致目前臨床上經常出現(xiàn)的腫瘤復發(fā)的重要原因。然而ＣＡＲ－Ｔ??細胞中的外源性共刺激結構域位于細胞內部，在一定程度上可以克服免疫??耐受的發(fā)＾???ＣＡＲ?Ｔ?ｃｅｌｌｓ?ａｒｅ?ｉｎｆｕｓｅｄ??ｉｎｔｏｂｌｏｏｄｓｔｎ＾ｍ?城―ｏ??■、、?ｃｕｔｅｎｓｉｗｅ?ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ??＼?－?—??■．?Ｍ．ＯＯＯＶＥＳＳＣＩ??：乂，—８?全Ｉ??圖１．５?ＣＡＲ－Ｔ細胞清除腫瘤細胞的過程Ｈ??９??


本文編號：3134001