背景:肝癌,是一種生存期較短,致死率較高,治療方法選擇困難,術(shù)后容易復(fù)發(fā)的一種惡性腫瘤。目前對(duì)肝癌的主要治療手段是手術(shù)治療、放射性治療和化學(xué)藥物治療。由于肝癌早期臨床癥狀隱匿,不易在早期診斷,所以確診時(shí)往往已達(dá)到晚期并發(fā)生轉(zhuǎn)移。同時(shí)因缺乏有效的治療藥物和手段,即便是手術(shù)切除后仍容易復(fù)發(fā),因而肝癌的治療效果并不是很理想。如今,隨著癌癥的基礎(chǔ)研究和臨床研究的不斷進(jìn)展,生物治療已成為繼手術(shù)治療、放療和化療后第四種腫瘤治療模式。生物治療主要包括分子靶向治療、基因治療、免疫治療等等,本文則是針對(duì)腫瘤特殊的代謝方式,通過(guò)對(duì)腫瘤代謝方式的干預(yù)和轉(zhuǎn)變,從而起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的效果。糖代謝異常是腫瘤細(xì)胞區(qū)別于正常細(xì)胞的一個(gè)重要特征,腫瘤細(xì)胞即使在氧氣充足的情況下,仍然依賴(lài)于糖酵解生成乳酸的方式進(jìn)行無(wú)氧供能。被人稱(chēng)為Warburg效應(yīng)。Warburg一方面揭示了腫瘤細(xì)胞特異的代謝特點(diǎn),另一方面認(rèn)為腫瘤細(xì)胞之所以表現(xiàn)為特殊的有氧糖酵解是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞的線(xiàn)粒體出現(xiàn)了不可逆的損傷。針對(duì)Warburg這個(gè)觀點(diǎn),越來(lái)越多的研究提出了不同的見(jiàn)解。人們發(fā)現(xiàn)并不是所有的腫瘤細(xì)胞都表現(xiàn)Warburg效應(yīng),... 

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【部分圖文】：

糖酵解過(guò)程

圖 1.2：電子傳遞鏈Fig.1.2 Electron transfer chain通常情況下，正常細(xì)胞的能量代謝主要是葡萄糖在線(xiàn)粒體內(nèi)進(jìn)行氧化磷酸化(OXPHOS)供能。這種代謝方式既經(jīng)濟(jì)又高效。但是，眾所周知腫瘤細(xì)胞能量代謝的特點(diǎn)表現(xiàn)在即使在氧氣充足的情況下，依然活躍地大量攝取葡萄糖，進(jìn)行有氧糖酵解 (aerobic glycolysis）。腫瘤細(xì)胞之所以選擇效率低的糖酵解作為主要的能量供應(yīng)方式，除了為了滿(mǎn)足自身旺盛的增殖所需的能量以外，Warburg 認(rèn)為腫瘤細(xì)胞線(xiàn)粒體功能出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的損傷，這也是腫瘤細(xì)胞 OXPHOS 水平低的原因[78, 79]。但對(duì)這一觀點(diǎn)目前有不同的看法。丙酮酸進(jìn)入線(xiàn)粒體出現(xiàn)障礙、TCA循環(huán)缺失、線(xiàn)粒體拷貝數(shù)減少、ATP 合成酶失活、大量活性氧的產(chǎn)生等都會(huì)引起腫瘤細(xì)胞線(xiàn)粒體功能的障礙而非線(xiàn)粒體出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的損傷。同時(shí)，一些報(bào)道發(fā)現(xiàn)，不同組織，不同分化程度的腫瘤細(xì)胞，其代謝方式并不是單一的通過(guò)糖酵解

表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）屬于受體酪氨酸激酶的跨膜糖蛋白，大小為1EGFR 家族包括 EGFR（HER-1）、HER-2、 HER-3、HER-4 四種同源受體定位于細(xì)胞膜上[91]。EGFR 分布廣泛主要在哺乳動(dòng)物表皮細(xì)胞膜和胞質(zhì)中表達(dá)。EGFR 在細(xì)胞增殖和其他生理功能上起到重要作用。EGFR 的前體為1210 個(gè)氨基酸殘基的單一多肽鏈，經(jīng)過(guò)剪切加工切掉 N 端 24 個(gè)氨基酸，因熟的 EGFR 含有 1186 個(gè)氨基酸殘基。EGFR 結(jié)構(gòu)可分 3 個(gè)部分即胞外區(qū)、區(qū)和胞內(nèi)區(qū)（圖 1.3）[92]。胞外區(qū)由氨基端的 621 個(gè)氨基酸構(gòu)成，包括了 L2、CR1、CR2 四個(gè)結(jié)構(gòu)域。CR1 和 CR2 區(qū)富含半胱氨酸，其半胱氨酸含達(dá) 10%；L1 和 L2 區(qū)是富含亮氨酸，EGFR 的配體以氫鍵和疏水鍵結(jié)合于 LL2 結(jié)構(gòu)域，該區(qū)域?qū)?EGF 高度親和�？缒^(qū)由 23 個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成 α 螺結(jié)構(gòu)的疏水區(qū)，在胞膜上固定受體的作用。胞內(nèi)區(qū)的542個(gè)氨基酸包括3個(gè)亞分別為近膜區(qū)、酪氨酸激酶亞區(qū)和 c 末端。胞內(nèi)區(qū)具有 ATP 結(jié)合位點(diǎn)和酪激酶區(qū)，酪氨酸激酶的活性調(diào)控著細(xì)胞的增殖和分化[93-95]。


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