大多進展期惡性腫瘤五年存活率較低。若能盡早識別、診斷并進行干預(yù),可極大地提高患者的生存率。在癌癥的進展過程中,通常會存在一個惡化前的臨界狀態(tài)。這個階段很難被發(fā)現(xiàn),但該階段分割了癌癥的平穩(wěn)期和進展期。該時期提供了一個臨床治療的時間窗口,為藥物研究提供重要線索。然而,如何從混雜的癌癥臨床數(shù)據(jù)中識別這個重要階段仍然是一個挑戰(zhàn)。在本研究中,我們成功地建立了一種基于單樣本節(jié)點熵的算法模型,并進行了對公開的TCGA癌癥RNA測序數(shù)據(jù)的挖掘。綜合整個過程,研究結(jié)果如下:（1）本研究利用基因間相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成的信號傳遞網(wǎng)絡(luò),在已有的動態(tài)網(wǎng)絡(luò)生物標志物計算框架的基礎(chǔ)上,基于信息學(xué)中的熵的概念建立了一種新型的單樣本模型。該模型預(yù)期能夠基于單個癌癥樣本的時間序列數(shù)據(jù)找到惡化前的關(guān)鍵時期,挖掘推動疾病越過該臨界時期的生物學(xué)機制;（2）本研究通過在模擬數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)集中驗證了模型的可用性。同時,在4個癌癥隊列數(shù)據(jù)中我們確認了癌癥發(fā)展的臨界時期以及臨界時期對病人生存率的關(guān)聯(lián);（3）本研究還與差異分析的結(jié)果進行了對比分析,發(fā)現(xiàn)利用節(jié)點熵挖掘的核心基因大多在重要的癌癥相關(guān)信號通路中占據(jù)上游,而同通路中的差異基因則存在于下游... 

【文章來源】：華南理工大學(xué)廣東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：85 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

單樣本節(jié)點熵的詳細構(gòu)建方法及其應(yīng)用

華南理工大學(xué)碩士學(xué)位論文22第3章結(jié)果與分析3.1模型可用性評估如圖3-1所示，利用在方法中設(shè)計的16節(jié)點小網(wǎng)絡(luò)，我們對本研究設(shè)計的模型進行了最基礎(chǔ)的可用性驗證。根據(jù)預(yù)期，在參數(shù)p=0時，單樣本節(jié)點熵的模型應(yīng)當能夠檢測到系統(tǒng)臨界點的到來。在實際的數(shù)值實驗中，我們也成功得到了與預(yù)期一致的結(jié)果，如圖3-2a和圖3-2b所展示的，我們既能夠在理論臨界值到來時靈敏地檢測到節(jié)點熵得分曲線的陡增，還能夠在小網(wǎng)絡(luò)中得到一個局部的高熵子網(wǎng)絡(luò)。能夠觀測到局部網(wǎng)絡(luò)的熵的得分迅速增加，是因為當系統(tǒng)接近臨界點時，這個局部網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點在這個以強烈的集體波動的方式在劇烈波動。這種臨界點的顯著變化，即使在如此微小的網(wǎng)絡(luò)中，我們的模型也能準確地檢測到這種顯著的變化，從而定量地提供了一個識別臨界點即將到來的分數(shù)。此外，從圖3-2b可以看出，當系統(tǒng)處于臨界點之前和臨界點之后的狀態(tài)時，局部網(wǎng)絡(luò)的熵得分均處于較低水平，表示該局部網(wǎng)絡(luò)沒有大的信號波動，但是在臨界時期，該局部網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)就發(fā)生了明顯的變化。因此，數(shù)值模擬模型說明本研究中建立的方法能夠準確地檢測到網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)處于臨界過渡狀態(tài)時的預(yù)警信號。圖3-1數(shù)值實驗驗證網(wǎng)絡(luò)

第3章結(jié)果23圖3-2單樣本節(jié)點熵模型地可用性驗證因此，通過自行設(shè)計的小型模擬基因互作網(wǎng)絡(luò)，本研究中的方法在數(shù)值實驗中成功地進行了驗證，這足以充分說明本研究建立的模型的可用性。因此，下面就需要對實際TCGA數(shù)據(jù)進行分析，以量化識別可能存在的臨界時期以及挖掘癌癥發(fā)展中的發(fā)揮重要作用的核心基因。3.2多種癌癥惡化前臨界時期識別在數(shù)值模擬實驗之后，為了驗證單樣本節(jié)點熵方法在確定疾病發(fā)生或惡化前的臨界狀態(tài)的有效性。我們將本研究中建立的模型應(yīng)用在四個不同的腫瘤隊列數(shù)據(jù)集上。如圖3-3中所示，本研究成功地在每一個種類的TCGA癌癥隊列數(shù)據(jù)中都檢測到了臨界點，這樣的結(jié)果再次證明了本研究設(shè)計的模型的可用性，它能夠基于轉(zhuǎn)錄組隊列數(shù)據(jù)成功識別癌癥臨床發(fā)展時期中的臨界點。這意味著，在常規(guī)的癌癥研究中，我們可能忽視了在癌癥發(fā)展過程中存在的這樣隱藏的關(guān)鍵時期，這也是采用隱馬爾可夫來建立模型的優(yōu)勢，它使得我們能夠求解出這樣的隱藏的時序狀態(tài)的傳遞鏈。在本研究的結(jié)果中，使用TNM分期作為時間點時，我們識別出的臨界點分別處于食道癌臨床分期的ⅢA期,頭頸部鱗狀細胞癌臨床分期的II期，直腸腺癌臨床時期的III期，以及子宮體子宮內(nèi)膜癌臨床時期的IIB期。我們注意到，根據(jù)美國癌癥聯(lián)合會給出的臨床參考手冊，這些臨界時期均對應(yīng)了重要的臨床意義[54]。具體來說，食道癌的IIIA期被認為腫瘤原發(fā)部位浸潤了纖維膜，以及出現(xiàn)了1-2個區(qū)域的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；頭頸部鱗狀細胞癌的II期被認為已經(jīng)出現(xiàn)超過2mm的深度浸潤或者出現(xiàn)神經(jīng)周圍浸

【參考文獻】：
期刊論文
[1]Therapeutic strategies for the costimulatory molecule OX40 in T-cell-mediated immunity[J]. Yu Fu,Qing Lin,Zhirong Zhang,Ling Zhang.  Acta Pharmaceutica Sinica B. 2020(03)
[2]Targeting ERK,an Achilles’ Heel of the MAPK pathway,in cancer therapy[J]. Feifei Liu,Xiaotong Yang,Meiyu Geng,Min Huang.  Acta Pharmaceutica Sinica B. 2018(04)
[3]CKS2在結(jié)直腸癌中的表達和臨床意義[J]. 葉光耀,俞旻皓,鐘鳴.  胃腸病學(xué). 2013(03)



本文編號：3084084