腫瘤細(xì)胞通過(guò)抑制線粒體自噬從而維持異常線粒體積累,這會(huì)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞糖酵解途徑（Warburg effect,瓦伯格效應(yīng)）,然而這一機(jī)制目前依然不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)PPARδ含有LIR（LC3結(jié)合區(qū)域）結(jié)構(gòu)域。免疫沉淀分析發(fā)現(xiàn)PPARδ-LIR結(jié)構(gòu)域能綁定LC3B。此外,PPARδ-LIR結(jié)構(gòu)域能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞葡萄糖攝入,這與PPARδ-LIR結(jié)構(gòu)域抑制線粒體自噬相關(guān)蛋白表達(dá)有關(guān)。相反,PPARδ基因沉默或PPARδ/Y42R突變體能減輕這一現(xiàn)象。PPARδ抑制腫瘤細(xì)胞線粒體自噬,從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng),主要研究結(jié)果如下:1、PPARδ含有LIR結(jié)構(gòu)域,PPARδ-LIR結(jié)構(gòu)域綁定LC3B,而突變體PPARδ/Y42R能減輕這一現(xiàn)象。2、PPARδ增加葡萄糖的吸收、消耗以及乳酸的釋放,相反其突變體PPARδ/Y42R能減弱PPARδ這一作用。3、PPARδ增加線粒體蛋白COXⅡ、Tom20表達(dá)水平和線粒體DNA含量,即PPARδ抑制線粒體自噬,而突變體PPARδ/Y42R不抑制線粒體自噬。4、蛋白免疫印跡分析發(fā)現(xiàn)PPARδ抑制線粒體自噬相關(guān)蛋白PINK1、Park2的表達(dá)。相反,PPARδ基因沉默... 

【文章來(lái)源】：江蘇大學(xué)江蘇省

【文章頁(yè)數(shù)】：79 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

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哺乳動(dòng)物自噬途徑概述[68]

PPAR 通過(guò)抑制線粒體自噬增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的瓦伯格效應(yīng)細(xì)胞中的其他線粒體融合，從而允許帶有野生型 DNA 的線粒體通過(guò)共享來(lái)彌補(bǔ)突變線粒體的缺陷[81, 82]。融合使線粒體通過(guò)共享構(gòu)件來(lái)彌補(bǔ)彼此，從而在壓力面前保持能量輸出。然而，當(dāng)達(dá)到一定的損傷閾值時(shí)，線粒通過(guò)自噬而被徹底消除。分裂除了調(diào)節(jié)線粒體的形態(tài)和促進(jìn)線粒體的運(yùn)輸會(huì)將受損最嚴(yán)重的線粒體分離開(kāi)來(lái)，以維護(hù)線粒體網(wǎng)絡(luò)的健康。線粒體的融合無(wú)形中維護(hù)了細(xì)胞正常的能量代謝，維持了內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。

常的線粒體介導(dǎo)線粒體質(zhì)量監(jiān)控途徑，以保持細(xì)胞器種群的保真度。Park至解偶聯(lián)的線粒體以及和 Parkin 介導(dǎo)的自噬都需要 PINK1 的活性。事實(shí)沒(méi)有線粒體解偶聯(lián)的情況下，PINK1 的異位表達(dá)或?qū)嶒?yàn)誘導(dǎo) PINK1 在線的積累[102]足以誘導(dǎo) Parkin 易位和線粒體自噬。最近相關(guān)研究報(bào)道 NIX 能鼠胚胎成纖維細(xì)胞中 Parkin 易位和 Parkin 所介導(dǎo)的線粒體自噬[103]。由 P集后引發(fā)的線粒體自噬被認(rèn)為涉及 Parkin 介導(dǎo)的線粒體底物泛素化；確rkin 所具備的 E3 泛素連接酶活性可以促進(jìn)其轉(zhuǎn)移至線粒體表面[104]。此外CP 誘導(dǎo)解偶聯(lián)后，Parkin 泛素化線粒體底物[104-108]，線粒體底物被泛素 位賴氨酸（Lys）處出現(xiàn)多聚泛素鏈[107, 108]，而這些鏈通常與信號(hào)有關(guān)，體降解無(wú)關(guān)。與此同時(shí)，泛素結(jié)合的適配體 p62 在 Parkin 介導(dǎo)泛素化后線粒體上，p62 不僅通過(guò)和其他 p62 分子結(jié)合聚集泛素化蛋白質(zhì)，還能通3 結(jié)合將泛素化貨物募集至自噬體。經(jīng)過(guò)一系列的蛋白互作和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)實(shí)自噬途徑清除細(xì)胞內(nèi)受損或衰老的線粒體。


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