【摘要】：目的:膽管癌是一種膽道原發(fā)惡性腫瘤,多發(fā)生于肝門部膽管,早期無特殊臨床癥狀,診斷困難。90%患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已多屬于中晚期,失去根治性手術(shù)機(jī)會,加之對放化療均不敏感,使得膽管癌的治療非常棘手。對于不能手術(shù)切除的膽管癌,光動力治療是一種姑息性的局部微創(chuàng)療法,能顯著改善膽管癌患者中位生存期和臨床癥狀。光敏劑作為核心元件在光動力治療中起到了重要作用。但傳統(tǒng)光敏劑(如卟啉類)存在組織選擇性差和聚集誘導(dǎo)淬滅等問題,很大程度上限制了光動力治療的效果。方法:本研究擬利用合成的具有聚集誘導(dǎo)發(fā)光(AIE)特性的熒光分子作為光敏劑,結(jié)合靶向納米載體技術(shù)開發(fā)基于聚集誘導(dǎo)發(fā)光的診療一體化納米探針用于膽管癌的治療。該探針以二硬脂�；字�-聚乙二醇-馬來酰亞胺(DSPE-PEG_(2000)-Mal)為載體,表面修飾環(huán)狀精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸短肽(cRGD),包裹合成得到的具有光敏效應(yīng)的AIE分子(TTD)作為光敏劑,通過自組裝方式制備靶向AIE納米探針。通過高效液相色譜、電噴霧質(zhì)譜、電鏡、動態(tài)光散射等表征納米探針;計(jì)算TTD的包封率、檢測納米探針的活性氧產(chǎn)率;細(xì)胞和動物實(shí)驗(yàn)檢測該探針的靶向熒光成像和光動力治療效果;探討納米探針腫瘤殺傷腫瘤細(xì)胞特性及其作用機(jī)理。結(jié)果:實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,制備得到的的納米探針直徑約30 nm,具有穩(wěn)定的水溶性和單分散性;最佳激發(fā)和發(fā)射波長為502 nm和660 nm,展現(xiàn)了優(yōu)良的光學(xué)特性和活性氧產(chǎn)率;該探針具有良好的生物兼容性和安全性,同時(shí)體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的腫瘤靶向性和光動力治療效果。該探針介導(dǎo)的光動力治療效果具有濃度和光照強(qiáng)度依賴性。高強(qiáng)度光動力治療能直接導(dǎo)致細(xì)胞壞死,而低強(qiáng)度光動力治療誘導(dǎo)細(xì)胞通過線粒體途徑凋亡。結(jié)論:基于聚集誘導(dǎo)發(fā)光特性的靶向診療一體化納米探針的研制有效的克服了傳統(tǒng)光敏劑組織特異性差和聚集誘導(dǎo)淬滅效應(yīng),同時(shí)使用的AIE光敏劑能起到實(shí)時(shí)熒光成像和光動力治療雙重效果,起到一箭雙雕的作用,可為以后的臨床轉(zhuǎn)化研究提供新方向。
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R735.8
【圖文】：

針經(jīng)尾靜脈注射入荷瘤裸鼠體內(nèi)后，經(jīng)血液循環(huán)進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)。由于相較于正常組織的不完整性，探針可經(jīng)血管壁的空隙進(jìn)入并沉積于腫瘤米探針的被動靶向作用，也即實(shí)體瘤的高通透和滯留效應(yīng)(EPR效應(yīng))。狀RGD可進(jìn)一步與腫瘤細(xì)胞表面的整合素受體ανβ3相互識別并介導(dǎo)細(xì)胞攝取，此即主動靶向作用。進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的探針經(jīng)激光照射后激發(fā)產(chǎn)生熒既起到腫瘤熒光成像的作用，又能殺傷腫瘤細(xì)胞，即所謂的診療一體化

-cRGD 產(chǎn)物質(zhì)量為4.66 mg，產(chǎn)率為76%。圖1. 高效液相色譜分析DSPE-PEG-Mal和DSPE-PEG-cRGD 在214 nm波長處的色譜圖。圖2. 電噴霧質(zhì)譜分析DSPE-PEG-Mal和DSPE-PEG-cRGD。

圖1. 高效液相色譜分析DSPE-PEG-Mal和DSPE-PEG-cRGD 在214 nm波長處的色譜圖。圖2. 電噴霧質(zhì)譜分析DSPE-PEG-Mal和DSPE-PEG-cRGD。

【參考文獻(xiàn)】

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1 陳勇;李婉婉;周江蛟;文宇;苗雄鷹;熊力;;光動力療法分子機(jī)制研究進(jìn)展[J];中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2014年01期

本文編號：2761318