【摘要】：背景及目的:由于乳腺篩查項目的廣泛推廣,乳腺導(dǎo)管原位癌(Ductal carcinoma in situ,DCIS)的發(fā)病率在過去的30年里顯著增加了5倍,約占美國目前新診斷乳腺惡性腫瘤的20%-25%。導(dǎo)管原位癌伴微浸潤(Ductal carcinoma in situ with microinvasion,DCISM)是一種少見的病理實體,約占所有乳腺癌病例的1%。由于DCISM的相對稀缺性,目前國內(nèi)外仍缺乏對DCISM的大規(guī)模病例數(shù)報導(dǎo),盡管既往有研究報道了 DCISM的組織病理學(xué)特征和生存數(shù)據(jù),但這種特殊的乳腺癌亞型的生物學(xué)行為和遠期預(yù)后是否與DCIS存在差異仍然存在爭議。本研究的目的是比較乳腺導(dǎo)管原位癌及導(dǎo)管原位癌伴微浸潤的臨床病理特征和遠期預(yù)后,進一步明確微浸潤對遠期生存的影響。方法:回顧性分析美國國立癌癥研究所“監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果(Surveillance,Epidemiology,and End Results,SEER)”數(shù)據(jù)庫 1990-2012年間記錄的87695例DCIS和8863例DCISM女性患者的臨床病理資料,包括確診年齡、種族、腫瘤分級、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人類表皮生長因子受體2(HER-2)表達、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、治療情況及生存數(shù)據(jù)等。采用卡方檢驗比較兩組患者的臨床病理特征。運用Cox回歸進行單因素及多因素生存分析。對生存函數(shù)的估計采用Kaplarr-Meier法,并用Log-rank法對結(jié)果進行顯著性檢驗。采用競爭風(fēng)險回歸模型探索癌癥特異性死亡率。結(jié)果:與DCIS組相比,DCISM組年齡小于40歲(6.6%vs.4.9%;P0.001)和黑種人(12.8%vs.11.6%;P0.001)比例較高。DCISM組腫瘤病理特征侵襲性較強,ER陰性率(33.1%vs.17.5%;P0.001)、PR陰性率(44.9%vs.27.2%;P0.001)、HER-2陽性率(36.5%vs.32.3%;P =0.009)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(7.6%vs.0%;P0.001)均高于DCIS組,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。99.3%的DCISM患者接受了手術(shù)治療,比例高于的DCIS患者(97.6%),差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.001)。分別有45.4%的DCISM患者和45.7%的DCIS患者接受了放射治療,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.631)�；颊叩闹形浑S訪時間為91個月,至隨訪截止日期DCIS組和DCISM組分別有1230例和284例乳腺癌特異性死亡。Kaplar-Meier法生存分析顯示,與DCIS患者相比,DCISM患者具有較差的癌癥特異性生存(Cancer-specific survival,CSS)(hazard ratio[HR],2.475;95%confidence interval[CI],2.175-2.817;P0.001)和總生存(Overall survival,OS)(HR,1.263;95%CI,1.168-1.366;P0.001)。多因素分析結(jié)果顯示伴有微浸潤性癌是影響乳腺癌患者CSS和OS的獨立預(yù)后因素。DCIS和DCISM患者的10年乳腺癌特異性死亡率分別為1.49%和4.08%(HR,2.771;95%CI,2.385-3.221;P0.001),20年乳腺癌特異性死亡率分別為4.00%和9.65%(HR,2.482;95%CI,2.180-2.825;P0.001),差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論:DCIS和DCISM具有較強的臨床病理特征差異,DCISM的腫瘤病理特征侵襲性較強。與DCIS相比,DCISM具有較差的癌癥特異性生存和總生存。背景:新輔助治療是局部晚期乳腺癌和具有保乳意愿可切除乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。早期HER2陽性乳腺癌新輔助治療獲得病理學(xué)完全緩解(pathologic complete responses,pCR)的患者預(yù)后更好,無病生存期和總生存期均優(yōu)于非pCR患者。因此亟需一種可以預(yù)測乳腺癌新輔助治療敏感性的生物標(biāo)記物來篩選可能獲益的患者。本研究擬在接受新輔助化療的HER2過表達型乳腺癌患者中,采用二代高通量測序的方法對新輔助治療前的粗針穿刺組織標(biāo)本和血漿ctDNA進行基因組測序,同時動態(tài)監(jiān)測治療前后血漿ctDNA的變化,以期發(fā)現(xiàn)可早期預(yù)測pCR的分子標(biāo)記物精準(zhǔn)指導(dǎo)乳腺癌的個體化治療。方法:本研究基于一項對比不同亞型乳腺癌新輔助化療方案療效的前瞻性臨床試驗,共納入36例激素受體陰性HER2陽性乳腺癌患者可手術(shù)或局部晚期乳腺癌患者,在我院接受4-6周期紫杉醇聯(lián)合卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗(TCH)或表阿霉素聯(lián)合紫杉醇(AT)聯(lián)合或不聯(lián)合曲妥珠單抗新輔助治療。采集患者基線、2周期治療后和術(shù)前粗針穿刺乳腺組織標(biāo)本,應(yīng)用雜交捕獲高通量測序檢測腫瘤組織和血漿循環(huán)腫瘤DNA的基因組變異。結(jié)果:TP53和PIK3CA是腫瘤組織中最常見的突變基因,分別為77.3%(17/22)和50%(11/22)。腫瘤組織中檢測到PIK3CA突變患者的pCR率(18.2%,2/11)低于PIK3CA野生型患者(72.7%,8/11),差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P = 0.03)。在31例進行基線血漿ctDNA檢測患者中,26例(84%)患者血漿檢測到基因突變。與組織檢測結(jié)果一致,TP53突變和PIK3CA突變是基線血漿樣本中最常見的突變基因,突變率分別為54.8%(17/31)和32.3%(10/31)。ctDNA檢出的最常見拷貝數(shù)擴增的基因是ERBB2(41.9%)和CDK12(12.9%)。CtDNA動態(tài)分析結(jié)果顯示2周期治療后ctDNA陰性患者的pCR率顯著高于ctDNA陽性患者(87.5%vs 27.2%;P = 0.02)。結(jié)論:在本研究中,治療前穿刺組織中PIK3CA突變狀態(tài)與HER2過表達型乳腺癌患者的pCR率具有相關(guān)性,PIK3CA突變患者pCR率較低,提示PIK3CA突變與治療耐藥可能有關(guān)。ctDNA動態(tài)變化可以有效預(yù)測pCR,2周期治療后ctDNA由陽性轉(zhuǎn)為陰性患者的pCR率較高,提示在治療早期外周血漿ctDNA明顯降低能夠預(yù)測患者新輔助治療的遠期病理療效。背景及目的:新輔助治療是局部晚期乳腺癌和具有保乳意愿可切除乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。通過新輔助化療獲得病理學(xué)完全緩解(pathologic complete responses,pCR)的患者預(yù)后更好。HER2陽性乳腺癌患者常受益于新輔助化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療,近30-50%的患者獲得pCR。越來越多的證據(jù)顯示機體抗腫瘤免疫應(yīng)答和腫瘤免疫微環(huán)境與治療療效相關(guān)。多項研究結(jié)果證實了腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)在新輔助治療和輔助治療療效和預(yù)后預(yù)測方面的價值。但目前仍缺乏外周血T細胞受體(TCR)免疫組庫與乳腺癌新輔助治療療效相關(guān)性的研究。本研究目的是探索外周血TCRβ免疫組庫與HER2過表達型乳腺癌新輔助化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療療效pCR的相關(guān)性,進而精準(zhǔn)指導(dǎo)乳腺癌的個體化治療。方法:研究基于一項對比不同亞型乳腺癌新輔助化療方案療效的前瞻性臨床試驗,共納入26例可手術(shù)或局部晚期HER2過表達型乳腺癌患者,接受4-6周期的紫杉醇聯(lián)合卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗方案(TCH)或紫杉醇聯(lián)合表柔比星聯(lián)合曲妥珠單抗方案(ATH)新輔助治療。采集患者基線、2周期化療后外周血標(biāo)本,通過多重PCR捕獲和二代測序?qū)CRβ互補決定區(qū)3(complementarity-determining region,CDR3)區(qū)進行深度測序并分析。結(jié)果:26例患者中11例患者新輔助治療后療效達pCR,15例患者未達pCR(non-pCR)。我們對pCR(n=11)和non-pCR(n=15)組患者的治療前基線外周血TCRβ免疫組庫進行了比較分析。研究結(jié)果提示pCR組患者的TCR密度(density)低于non-pCR組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(p = 0.0147)。與non-pCR組患者相比,pCR組患者具有較小的TCR多樣性(diversity)和較高的克隆性(clonality)的趨勢,但差異未達到統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者的TCR均一性(evenness)也沒有顯著差異。通過對pCR和non-pCR兩組患者TRBV家族基因及V-J基因配對取用頻率的對比分析,我們發(fā)現(xiàn)在TRBV家族基因中,pCR患者取用TRBV3-1,TRBV4-2,TRBV12-3,TRBV12-5,TRBV15,TRBV6-2,TRBV7-7基因頻率顯著低于non-pCR組患者。29種TRBV-TRBJ基因配對在pCR組患者中的取用頻率顯著低于non-pCR組患者,而 TRBV25-1_TRBJ2-6,TRBV7-7_TRBJ2-3,TRBV5-4_TRBJ2-6,TRBV10-3_TRBJ 2-1,TRBV30_TRBJ 2-3基因配對在non-pCR組患者中的取用頻率更高。我們對患者治療前與治療2周期后外周TCRβ克隆組庫進行了對比分析。與non-pCR組患者相比,pCR組患者治療前后的TCRβ組庫表現(xiàn)出更高程度的重疊度(overlap,p=0.0478)�；颊咧委熐昂蟮腡CR密度、均一性、多樣性和克隆性變化均未達到顯著差異(p0.05)。結(jié)論:我們的研究數(shù)據(jù)表明,在HER2過表達型乳腺癌患者經(jīng)過新輔助化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療后達pCR的患者基線外周血TCR密度低于non-pCR患者,且治療前后的外周血TCRβ免疫組庫表現(xiàn)出更高程度的重疊度和相似性。療效pCR和non-pCR患者對不同TRBV家族基因和TRBV-TRBJ基因配對取用頻率不同。外周血TCRβ免疫組庫有可能成為一種篩選能從新輔助治療聯(lián)合靶向治療中獲益乳腺癌人群的方法。
【圖文】：

DCIS和DCISM患者乳腺癌特異性生存曲線

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【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R737.9

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1 張衛(wèi);朱曉明;;直腸癌新輔助治療后手術(shù)方式的選擇[J];中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志;2018年11期

2 張?zhí)?曹U

本文編號：2705005