【摘要】：一氧化氮(NO)已被證明具有促進(jìn)心血管平滑肌舒張、抑制血小板凝集、作為神經(jīng)遞質(zhì)參與神經(jīng)信號傳導(dǎo)和神經(jīng)細(xì)胞調(diào)控、作為信號分子參與哺乳動物早期胚胎發(fā)育和囊胚著床、參與免疫系統(tǒng)應(yīng)答以及調(diào)控腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展和遷移等生物學(xué)功能。近20年來,一些研究發(fā)現(xiàn)NO具有抑制腫瘤生長和遷移的功能,涉及的生物學(xué)過程可能包括:介導(dǎo)巨噬細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞,介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的溶瘤作用,結(jié)合細(xì)胞內(nèi)的超氧自由基轉(zhuǎn)化為N/O自由基破壞瘤細(xì)胞的DNA,影響細(xì)胞能量代謝過程,激活P53因子的表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞凋亡,通過抑制血小板的聚集從而抑制瘤轉(zhuǎn)移,增加瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性等。最近幾年,又有研究進(jìn)一步指出NO具有逆轉(zhuǎn)腫瘤多重耐藥細(xì)胞耐藥性的功能。主要觀點(diǎn)認(rèn)為,NO作為一種抗氧化劑與超氧化物或過氧化氫反應(yīng),減少腫瘤細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激從而避免細(xì)胞自適應(yīng)而產(chǎn)生抗藥性;另外,NO可與亞鐵血紅素結(jié)合以維持相關(guān)蛋白如鳥苷酸環(huán)化酶的氧化形態(tài),從而抑制下游信號通路和一些膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的激活,抑制耐藥性的產(chǎn)生;抑制NF-κB介導(dǎo)的抗凋亡通路的激活;同時,NO還能與GSH結(jié)合抑制它的抗氧化活性。已有數(shù)種NO供體藥物被開發(fā)出來并用于臨床治療。而近些年來,隨著納米技術(shù)的蓬勃發(fā)展,基于納米材料的新型NO供體或載體也被不斷的開發(fā)出來。尋找和開發(fā)生物相容性高,穩(wěn)定性好,釋放可控的NO供體納米材料,應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,特別是腫瘤治療領(lǐng)域,正成為一個熱點(diǎn)研究方向。本研究設(shè)計合成了多種NO載體納米藥物,包括基于氧化石墨烯(graphene oxide,GO)的近紅外光響應(yīng)釋放NO的二維GO-BNN6納米復(fù)合物,生物相容性好的mPEG-PLGA-BNN6-DOX 聚合物,多功能 mPEG-PEI-PLA-PTX-NO 聚合物等納米藥物,可通過近紅外光、紫外/可見光照觸發(fā),或自發(fā)緩慢釋放NO和裝載于其中的阿霉素、紫杉醇等化療藥物,以達(dá)到化療增敏和協(xié)同治療的目的。本研究的主要內(nèi)容有:1、設(shè)計合成了一種NIR響應(yīng)的NO可控釋放納米藥物。在該復(fù)合物中,片層結(jié)構(gòu)的納米氧化石墨烯通過π-π堆積作用,吸附偶聯(lián)一種新型的NO供體分子BNN6,從而獲得一種自組裝的納米復(fù)合物GO-BNN6。通過經(jīng)典的Griess法檢測以及熒光探針檢測表征GO-BNN6材料的NO釋放性能發(fā)現(xiàn),結(jié)合GO之后,BNN6釋放NO的響應(yīng)光譜范圍從紫外紅移至近紅外光譜范圍,并可通過開關(guān)照射源、改變近紅外光的照射密度和照射時間等方法,簡單而有效的調(diào)控NO的釋放起停和釋放效率。同時,該供體材料還具有藥物裝載率高,熱穩(wěn)定性好等特點(diǎn)。在細(xì)胞試驗(yàn)中,通過NIR激發(fā)NO釋放,該材料產(chǎn)生了較明顯的抗腫瘤生物效應(yīng)。2、多重耐藥性常導(dǎo)致化療治療效果的降低。因此,本研究提出了一種通過NO氣體增敏克服腫瘤多重耐藥性的策略,通過構(gòu)建一個同時裝載BNN6和DOX的可生物降解的mPEG-PLGA納米載藥體系來實(shí)現(xiàn)NO和化療藥物的可控釋放和協(xié)同治療。該納米復(fù)合物具有高密度的mPEG殼層結(jié)構(gòu)和可生物降解的PLGA內(nèi)核,從而獲得了較高的生物相容性。納米形態(tài)使它在生理?xiàng)l件下具有極佳的穩(wěn)定性,而同時可通過紫外-可見光照射降解BNN6響應(yīng)性地釋放NO氣體。更重要的是,在釋放NO之后,氣體可破壞納米顆粒的殼層并使包裹其中的DOX獲得釋放。產(chǎn)生的NO將發(fā)揮逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞MDR的生物學(xué)功能從而使阿霉素治療獲得增敏。3、三段式的油水雙親性共聚物合成。一氧化氮作為一個有希望的化療增敏劑用于多重耐藥腫瘤的治療,正吸引著越來越多的注意。本研究中,通過疊氮與炔基的點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng),合成了一種三段式的油水雙親性共聚物。其中疏水性的PLLA核裝載著疏水性藥物紫杉醇;PEI部分擁有豐富的仲胺基,用于裝載NO氣體分子,以及產(chǎn)生"質(zhì)子海綿效應(yīng)"以協(xié)助裝載的藥物逃逸進(jìn)入細(xì)胞漿內(nèi)發(fā)揮作用;而mPEG則提供親水界面以使共聚物可以在水相中自組裝成為納米膠束,為進(jìn)一步的生物應(yīng)用打下基礎(chǔ)。這種多功能的mPEG-PEI-PLLA-PTX-NO納米藥物具有較好的生物相容性和細(xì)胞穿膜效率,并可以在生理?xiàng)l件下自發(fā)釋放NO強(qiáng)化自身的細(xì)胞毒作用,實(shí)現(xiàn)紫杉醇和NO的協(xié)同治療。該納米藥物在抗MDR腫瘤治療中具有潛在應(yīng)用價值。
【學(xué)位授予單位】：東南大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R73-3;TB383.1

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本文編號：2541729