【摘要】：[研究背景]急性髓系白血病是一類起源于造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病,是一個具有高度異質(zhì)性的疾病群。除少數(shù)特殊類型的急性髓系白血病能長期存活外,大部分急性髓系白血病患者長期生存率低,預(yù)后不佳,臨床上,年齡、初診時的白細(xì)胞及血小板水平、異常復(fù)雜核型等因素均為初診急性髓系白血病患者的預(yù)后指標(biāo)。急性早幼粒細(xì)胞白血病是急性髓系白血病的一種特殊亞型,由于全反式維甲酸及砷劑的應(yīng)用,這一類型白血病預(yù)后非常好,但早期死亡及復(fù)發(fā)仍是威脅患者長期生存的重要原因。隨著分子技術(shù)的不斷發(fā)展,發(fā)現(xiàn)多種分子生物學(xué)改變可影響急性髓系白血病患者的預(yù)后。一些分子標(biāo)記(如FLT3、NPM1、CEBPA、c-KIT等)對于初診急性髓系白血病的風(fēng)險評估和預(yù)后非常重要,甚至可以作為治療決策的重要參考指標(biāo)。半乳凝集素-3(Galectin-3)由LGALS3(14q21-22)基因編碼,是半乳凝集素(Galectin)家族的成員之一,包括三個結(jié)構(gòu)域：NH2末端結(jié)合域、糖結(jié)構(gòu)識別域、一個特有的富含甘氨酸、脯氨酸及酪氨酸重復(fù)序列的結(jié)構(gòu)域,Galectin-3在體內(nèi)參與多種生理和病理過程,包括調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和凋亡、介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的黏附、參與腫瘤新生血管形成和腫瘤浸潤與轉(zhuǎn)移等,在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中起重要作用。Glectin-3由正常細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞分泌,在血清及血漿中均可檢測到,轉(zhuǎn)移性腫瘤患者血清中Galectin-3濃度要明顯高于局部腫瘤,目前Galectin-3被認(rèn)為可作為評估惡性腫瘤病情的重要指標(biāo)。Galectin-3在許多實(shí)體腫瘤上高表達(dá),可導(dǎo)致患者對化療藥物敏感性差、治療后易復(fù)發(fā)、生存率低、生存期短、預(yù)后差,因此可作為許多實(shí)體瘤包括甲狀腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌等的預(yù)后指標(biāo)。與其他類型的Galectin分子不同,Galectin-3是半乳凝集素家族中唯一的抗凋亡蛋白,其抗凋亡作用可能通過調(diào)節(jié)PI3K/AKt信號通路、增強(qiáng)AKt下游抑凋亡因子NF-KB的活性來發(fā)揮。最新研究表明Galectin-3可以提高腫瘤細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的侵襲性,促進(jìn)腫瘤血管新生,在骨髓中為白血病細(xì)胞提供庇護(hù),其高表達(dá)可以抑制白血病細(xì)胞凋亡,誘導(dǎo)白血病細(xì)胞耐藥的發(fā)生。近年來國外研究發(fā)現(xiàn)在多種血液惡性腫瘤中存在Galectin-3的高表達(dá),且與疾病的預(yù)后密切相關(guān),國外研究發(fā)現(xiàn)非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者血清中Galectin-3蛋白水平明顯增高,體內(nèi)外研究表明在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)、原發(fā)性滲出性淋巴瘤(PEL)及多發(fā)性骨髓瘤患者及相應(yīng)細(xì)胞株中均有Galectin-3蛋白的高表達(dá),其高表達(dá)可通過抗Fas誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,從而在腫瘤細(xì)胞免疫逃避機(jī)制中發(fā)揮重要作用；另外Galectin-3在慢性髓系白血病(CML)中高表達(dá)可增強(qiáng)白血病細(xì)胞的增殖與趨化能力,誘導(dǎo)白血病細(xì)胞耐藥；Cheng et al在280例急性髓系白血病(AML)中檢測Galectin-3 mRNA表達(dá)水平,發(fā)現(xiàn)Galectin-3表達(dá)是AML的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)之一。隨著Galectin-3在血液系統(tǒng)腫瘤中的深入研究,以Galectin-3為治療靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物的研究也在在廣泛進(jìn)行中；從柑橘果膠中提取的GCS-100作為Galectin-3拮抗劑,在多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤及慢性淋巴細(xì)胞白血病等疾病的治療中發(fā)揮出了令人興奮的作用,目前正在進(jìn)行各階段的臨床藥物實(shí)驗(yàn),研究顯示該藥物無明顯毒性,在體內(nèi)作用更加顯著,可以促進(jìn)T細(xì)胞的發(fā)育和通過免疫系統(tǒng)來對抗腫瘤細(xì)胞,可以與傳統(tǒng)化療藥物或其他分子靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用以避免多藥耐藥的發(fā)生,讓許多復(fù)發(fā)難治性血液腫瘤的患者看到了希望。而在國內(nèi)尚無任何有關(guān)Galectin-3與血液腫瘤相關(guān)性的報道,對于Galectin-3與急性早幼粒細(xì)胞白血病的相關(guān)性研究在國際上至今仍是空白。[研究目的]本研究探討Galectin-3與急性髓系白血病包括急性早幼粒細(xì)胞白血病的相關(guān)性,旨在尋找新的分子預(yù)后指標(biāo),完善急性髓系白血病的分子生物學(xué)預(yù)后體系,為初診急性髓系白血病治療方案的選擇提供幫助,為日后急性髓系白血病的生物靶向性治療提供新的思路。[研究方法]1、研究對象選擇298例初診非M3型急性髓系白血病患者、108例初診急性早幼粒細(xì)胞白血病患者為研究對象,疾病的診斷及分型依據(jù)英法美(FAB)協(xié)作組及世界衛(wèi)生組織(WHO)對AML的分型診斷標(biāo)準(zhǔn),嚴(yán)格遵照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)。另外選擇30例正常人作為對照組。2、血清Galectin-3蛋白測定采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測患者及正常人血清中Galectin-3蛋白表達(dá)水平操作步驟嚴(yán)格按照ELISA試劑盒說明書進(jìn)行。3、臨床資料的回顧性分析對所有患者初診時及序貫性治療的病例資料進(jìn)行回顧性分析,比較Galectin-3蛋白表達(dá)與臨床特征、臨床分期、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及治療效果的關(guān)系。4、患者隨訪住院序貫性治療的患者以其住院資料作為隨訪依據(jù),結(jié)束治療的患者院外隨訪多數(shù)通過電話,少數(shù)采用走訪。非M3型急性髓系白血病研究組平均隨訪期為25.8個月,急性早幼粒細(xì)胞白血病研究組平均隨訪期為30.3個月。5、統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)；率的檢驗(yàn)采用卡方檢驗(yàn)(樣本量少時采用Fisher確切概率檢驗(yàn))；不同變量的相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析法；生存分析采用Kaplan-Meier方法,單因素分析采用log-rank檢驗(yàn),多因素分析采用Cox比例風(fēng)險模型；以P0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。[研究結(jié)果]1、血清Galectin-3蛋白的表達(dá)情況非M3型急性髓系白血病患者血清Galectin-3蛋白表達(dá)水平明顯高于正常人(5.40±4.31 vs 2.21±1.84 ng/ml;P0.001),其中在M5型患者中表達(dá)量最高,M1型表達(dá)量最低；急性髓系白血病完全緩解期Galectin-3蛋白水平明顯下降(P0.001),復(fù)發(fā)時Galectin-3表達(dá)水平明顯增高(P=0.048),但復(fù)發(fā)與初診時比較無明顯差異。急性早幼粒細(xì)胞白血病患者血清Galectin-3蛋白表達(dá)水平明顯高于正常人(4.09±2.25 vs 2.21±1.84 ng/ml;P0.001),但顯著低于非M3型急性髓系白血病患者(P=0.003)。2、Galectin-3表達(dá)水平與患者臨床特征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性在非M3型急性髓系白血病研究組中,Galectin-3高表達(dá)者年齡較大(P0.001),血清乳酸脫氫酶(LDH)水平較低(P=0.036),細(xì)胞遺傳學(xué)異常更常見(P=0.032),CEBPA雙突變發(fā)生率較低(P=0.016)。但在性別、初診時外周血白細(xì)胞數(shù)量、血紅蛋白水平、血小板水平、血清鐵蛋白、骨髓原始細(xì)胞比例、其他分子學(xué)異常包括AML1/ETO、FLT3-ITD、NPM1、c-KIT、FLT3-TKD及WT1方面,不同水平表達(dá)組之間無顯著差異。在急性早幼粒細(xì)胞白血病研究組中,Galectin-3高表達(dá)組患者年齡較大(P0.001),多伴銀屑病病史(P=0.036),初診時易合并血凝機(jī)制異常(P=0.042),且與CD34表達(dá)呈正相關(guān)(P=0.004)。3、Galectin-3表達(dá)水平與患者臨床預(yù)后的相關(guān)性在非M3型急性髓系白血病研究組中,Galectin-3高表達(dá)組患者CR率顯著降低(57.1% vs 80.2%；P=0.001),1年的OS率亦顯著降低(66.2% vs 88.5%；P=0.002),1年的累積復(fù)發(fā)率顯著增高(P=0.001)；但兩組在PR率、誘導(dǎo)死亡率及3年的累積復(fù)發(fā)率上無明顯差異(P0.05),3年的OS率亦無明顯差異(26% vs 28.5%；P=0.75)。生存曲線提示Galectin-3高表達(dá)組生存期明顯短于低表達(dá)組(P=0.009),在正常核型的患者中,這種差異更加顯著(P=0.005)。研究還發(fā)現(xiàn)在AML1/ETO陽性患者中Galectin-3高表達(dá)可能提示疾病預(yù)后不良。研究中構(gòu)建了包括年齡、初診時白細(xì)胞、Galectin-3、染色體核型、分子學(xué)異常(AML1/ETO、NPM1/FLT3-ITD、c-KIT、CEBPA、FLT3-TKD、WT1)在內(nèi)的Cox風(fēng)險比例模型。通過多因素Cox回歸分析提示Galectin-3高表達(dá)是非M3型急性髓系白血病患者OS的獨(dú)立的不利因素(hazard ratio (HR) 1.81,95% confidence interval(CI) 1.233-2.658;P=0.002),對于正常核型患者,Galectin-3高表達(dá)仍是影響OS的獨(dú)立的不利因素(hazard ratio (HR) 2.031,95% confidence interval(CI)1.337-3.085;P=0.001)。根據(jù)Cox比例風(fēng)險模型的結(jié)果,構(gòu)建了包括年齡、初診時白細(xì)胞、染色體核型、Galectin-3,NPM1/FLT3-ITD, CEBPAdouble-mutation,c-KIT和WT1突變這8個預(yù)后因素在內(nèi)的多因素風(fēng)險評分系統(tǒng),然后對患者進(jìn)行綜合評分,不同評分組之間預(yù)后均有明顯差異(P0.001)在急性早幼粒細(xì)胞白血病研究組中,Galectin-3高表達(dá)組的1年RFS率較低表達(dá)組顯著降低(86.9% vs 96.2%；p=0.04)。盡管Galectin-3高表達(dá)組患者CR率低(83.7% vs 91.2%)、誘導(dǎo)死亡率高(14.3% vs 7.0%)、隨訪期內(nèi)復(fù)發(fā)率高(18.4% vs 5.3%),但兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。生存曲線提示Galectin-3高表達(dá)組的中位OS(P=0.028)及中位RFS(P=0.001)較低表達(dá)組明顯縮短。高表達(dá)組累積復(fù)發(fā)率顯著高于低表達(dá)組(P=0.02),然而兩組間的累積死亡率無明顯差異(P=0.209)。同時,患者按血清Galectin-3四分位點(diǎn)進(jìn)行分組,生存曲線提示Galectin-3過高或過低表達(dá)均預(yù)后不佳。另外,研究還分析了其他變量與預(yù)后的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)年齡、CD34表達(dá)、CD56表達(dá)均與1年RFS率呈顯著負(fù)相關(guān),CD2表達(dá)與CR率呈顯著負(fù)相關(guān),與誘導(dǎo)死亡率呈顯著正相關(guān)。[研究結(jié)論]Galectin-3蛋白在急性髓系白血病包括急性早幼粒細(xì)胞白血病患者血液中高表達(dá),且與臨床及實(shí)驗(yàn)室多種預(yù)后不良指標(biāo)相關(guān),非M3型急性髓系白血病患者初診時、完全緩解后及復(fù)發(fā)時Galectin-3水平有明顯差異,提示Galectin-3有望成為非M3型急性髓系白血病療效判斷、檢測微小殘留病灶、預(yù)測復(fù)發(fā)的指標(biāo)。Galectin-3蛋白高表達(dá)者對治療反應(yīng)差、生存期短、預(yù)后不佳。多因素分析提示,無論是非M3型急性髓系白血病還是急性早幼粒細(xì)胞白血病,血清Galectin-3均可作為獨(dú)立的預(yù)后評估指標(biāo),對于白血病的預(yù)后評估潛力巨大。血清Galectin-3有可能成為急性白血病患者可靠的預(yù)后評估指標(biāo)以及潛在的治療靶點(diǎn)。
【圖文】：

圖１．邋Ｇａｌｅｃｔｉｎ－３在不同ＦＡＢ亞型中表達(dá)量的差異

圖２．邋ＡＭＬ患者姑Ｉｅｃｔｉｎ－３不同表達(dá)組ＯＳ曲線。在接受相同或相似治療方逡逑案的２０８例ＡＭＬ患者，Ｇａｌｅｃｔｉｎ－３高表達(dá)組巧低表達(dá)組中位生存期分別為２０逡逑ｍｏｎｔｈｓ和３０邋ｍｏｎｔｈｓ，高表達(dá)組的ＯＳ較低表達(dá)組明顯縮短（Ａ）；在１６６例正逡逑常核型表達(dá)患者中，氋表達(dá)組的ＯＳ亦明顯短于低表達(dá)組，兩組間的差異通過逡逑－－
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R733.71

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本文編號：2532149