發(fā)布時(shí)間：2019-08-03 15:15

【摘要】：背景與目的根據(jù)WHO(2008)分類(lèi)中的定義,將同時(shí)具有Myc和Bcl-2或Bcl-6基因易位的B細(xì)胞淋巴瘤稱(chēng)為雙打擊淋巴瘤(Double Hit lymphoma,DHL),并且將同時(shí)具有三者基因易位的稱(chēng)為三重打擊淋巴瘤(Triple-hit lymphoma,THL)。另一種B細(xì)胞淋巴瘤通過(guò)免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)出同時(shí)具有MYC和BCL-2或BCL-6蛋白高表達(dá),這類(lèi)淋巴瘤稱(chēng)為雙表達(dá)淋巴瘤(Double-expression lymphoma,DEL)。近年來(lái),很多研究找尋MYC和BCL-2/BCL-6陽(yáng)性表達(dá)的免疫組織化學(xué)最佳判斷閾值,通過(guò)免疫組織化學(xué)蛋白表達(dá)篩選基因易位,以確定在日常實(shí)踐中有風(fēng)險(xiǎn)的患者需通過(guò)FISH檢測(cè)。本研究通過(guò)FISH及IHC方法檢測(cè)實(shí)驗(yàn)組中DLBCL(Diffuse large B cell lymphoma)的Myc、Bcl-2、Bcl-6易位情況及相應(yīng)蛋白的表達(dá)情況,得出雙打擊淋巴瘤與雙表達(dá)淋巴瘤的臨床及病理特征,探討兩者的聯(lián)系并探討其預(yù)后特征及診治方案。方法1.收集資料:收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2010年至2015年確診為DLBCL患者的石蠟包埋組織標(biāo)本,經(jīng)本科室兩位資深淋巴瘤醫(yī)師重新閱片診斷,并篩選出應(yīng)用CHOP方案或者R-CHOP方案的患者65例,組織微陣列技術(shù)(tissuemicroarray TMA)將65例標(biāo)本制成組織芯片。2.整理資料:對(duì)篩選出來(lái)的65例DLBLC患者的臨床資料和病理資料進(jìn)行回顧性分析,并且對(duì)患者進(jìn)行電話(huà)隨訪(fǎng)。3.免疫熒光原位雜交:使用Vysis LSI MYC雙色,斷裂重排探針,Vysis LSI BCL6雙色,斷裂重排探針和Vysis LSI IGH/BCL2雙重融合易位探針(Abbott Molecular,Abbott Park,IL)。使用配備有DP72照相機(jī)和DP2-BSW軟件(Olympus,Tokyo,Japan)的熒光顯微鏡(Olympus BX51,Tokyo,Japan)分析FISH信號(hào)。4.免疫組織化學(xué):檢測(cè)MYC、BCL-2、BCL-6、CD10、MUM-1、Ki-67蛋白的表達(dá)情況。5.統(tǒng)計(jì)分析:使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件統(tǒng)計(jì)分析。Pearson卡方檢驗(yàn),連續(xù)性校正和Spearman秩相關(guān)分析用于確定變量之間的關(guān)聯(lián)和相關(guān)性。使用Kaplan-Meier曲線(xiàn)繪制生存分析并使用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行比較。通過(guò)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析單變量和多變量生存分析。當(dāng)雙側(cè)P0.05時(shí),結(jié)果被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果1.臨床資料及隨訪(fǎng):65例患者,其中男34例,女31例,男女性別之比為1.1:1,年齡4-81歲,平均年齡50.8歲,中位年齡為60歲。此組患者的Ann Arbor分期為:I期21例,Ⅱ期29例,Ⅲ期10例,Ⅳ期5例。根據(jù)上述相關(guān)指標(biāo)計(jì)算患者的IPI評(píng)分,其中低危者32例,低/中危者18例,中/高危者10例,高危者5例。36例患者應(yīng)用CHOP方案(環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松),29例患者使用利妥昔單抗的R-CHOP方案,隨訪(fǎng)2至80個(gè)月,生存34例,死亡31例。2.FISH結(jié)果:在所檢測(cè)的65例DLBLC中Myc基因易位病例(14/65)占DLBCL的21.5%;Bcl-2基因易位病例占18.5%(12/65);Bcl-6基因易位占27.7%(18/65);BCL-2/IGH基因易位病例占18.5%(12/65)。7例(10.8%)腫瘤樣品中Myc基因重排是唯一的易位。檢測(cè)出6例DHL。其中4例(6.1%)具有Myc和Bcl-2基因易位,2例(3.1%)Myc和Bcl-6基因易位。9例(13.8%)Bcl-2和Bcl-6的同時(shí)易位。1例(1.5%)中檢測(cè)到Myc、Bcl-2,Bcl-6基因的三重易位。3.免疫組化結(jié)果:65例DLBCL中GCB病例16例,NON-GCB病例46例;在Myc基因易位病例中GCB占27.6%(3/16),NON-GCB占68.8%(11/16);在Bcl-2/Ig H基因易位病例中GCB占26.3%(6/12),NON-GCB占41.7%(5/12),在Bcl-6基因易位病例中GCB占33.3%(4/120,NON-GCB占58.3%(7/12)。6例DHL患者中GCB占16.7%(1/6),NON-GCB占83.3%(5/6)。一例THL為NON-GCB。在所檢測(cè)的65例DLBCL中MYC蛋白,BCL-2蛋白,BCL-6蛋白的表達(dá)情況。顯示33例(50.1%)MYC蛋白高表達(dá),32例(49.2%)顯示BCL-2蛋白高表達(dá),18例(27.7%)顯示BCL-6蛋白高表達(dá)。我們使用ROC曲線(xiàn)分析來(lái)確定百分比的最佳截止值的蛋白陽(yáng)性細(xì)胞。MYC,BCL-2和BCL-6的最佳臨界值為≥50%,≥60%(等于預(yù)定閾值)和≥20%。Myc易位陽(yáng)性病例(14例)中13例患者具有MYC蛋白高表達(dá),特異性為90%。Bcl-2易位陽(yáng)性病例(12例)有7例患者具有BCL-2蛋白高表達(dá),特異性為58%。Bcl-2易位陽(yáng)性病例(18例)有11例患者具有BCL-62蛋白高表達(dá),特異性為61%。4.預(yù)后分析:6位DHL患者中的3例使用R-CHOP方案治療,3例使用CHOP方案治療,兩組之間生存率并沒(méi)有特異性。6例DHL患者全部死亡,生存期2-19個(gè)月,預(yù)后極差。1例THL生存8個(gè)月。與MYC易位相反,BCL-2或BCL-6基因的斷裂并不能預(yù)測(cè)患者的OS和PFS。在CHOP和R-CHOP隊(duì)列中分別評(píng)估了候選的預(yù)后因素。生存曲線(xiàn)顯示MYC蛋白高表達(dá)在CHOP和R-CHOP組中與劣質(zhì)OS顯著相關(guān)。在CHOP隊(duì)列中,BCL-2高蛋白表達(dá)與不良OS顯著單獨(dú)相關(guān),但是不在R-CHOP隊(duì)列中。然而,BCL-6蛋白高表達(dá)在R-CHOP隊(duì)列中是不良預(yù)后因素,但是不在CHOP隊(duì)列中。接下來(lái)我們分析DHS和THS對(duì)兩個(gè)治療組中的DLBCL患者的預(yù)后影響。在單變量分析中,在CHOP和R-CHOP組中,MYC/BCL-2蛋白高表達(dá),MYC/BCL-6蛋白高表達(dá)和MYC,BCL-2和BCL-6三高蛋白表達(dá)都與不良OS相關(guān)。在R-CHOP隊(duì)列中,當(dāng)共表達(dá)MYC蛋白時(shí),BCL-2高蛋白表達(dá)僅與較差的OS相關(guān)。BCL-2/BCL-6高表達(dá)顯示有限的預(yù)后影響。在CHOP隊(duì)列中,并入IPI,免疫組織化學(xué)分組(GCB對(duì)NON-GCB),MYC,BCL-2和BCL-6蛋白的多變量Cox回歸模型顯示IPI,高M(jìn)YC蛋白表達(dá)和高BCL2蛋白表達(dá),MYC/BCL-2高蛋白表達(dá),MYC/BCL-6高蛋白表達(dá),BCL-2/BCL-6高蛋白表達(dá)和三高蛋白表達(dá)獨(dú)立影響OS的預(yù)后值。在R-CHOP隊(duì)列中,并入IPI,MYC,BCL-2和BCL-6蛋白的多變量Cox回歸模型顯示:高M(jìn)YC蛋白表達(dá),高M(jìn)YC/BCL-2 DHS,高M(jìn)YC/BCL6 DHS和高THS對(duì)于不良OS和PFS具有獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值。高BCL2/BCL6 DHS同樣也是獨(dú)立的預(yù)后值。兩組治療方案患者的Cox模型顯示,MYC高蛋白表達(dá)顯示與Myc基因斷裂沒(méi)有相關(guān)性,BCL-6高蛋白表達(dá)顯示與Bcl-6斷裂沒(méi)有相關(guān)性,BCL-2高蛋白表達(dá)顯示與IGH/Bcl-2融合沒(méi)有相關(guān)性。并入變量Myc斷裂與DHS的Cox模型顯示,IHC組或FISH組模型中的隊(duì)列可以代表整個(gè)DHL患者人群并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論1.DHL與DEL患者具有高LDH水平,臨床分期多為Ⅲ-Ⅳ期,多個(gè)結(jié)外部位的侵及,和高IPI評(píng)分的臨床病理特征。2.對(duì)于MYC,BCL-2和BCL-6蛋白表達(dá),具有50%,60%和20%的最佳Cut-Off值預(yù)測(cè)了通過(guò)FISH在DLBCL中檢測(cè)到的Myc斷裂,最終我們檢測(cè)到的Myc斷裂存在高特異性(90%),但是IGH/Bcl-2融合和Bcl-6斷裂的并未發(fā)現(xiàn)高特異性。3.DHL患者的CHOP與R-CHOP方案并不能有效改善患者預(yù)后。
【圖文】：

圖 14.3 熒光原位雜交信號(hào)判讀(參照產(chǎn)品說(shuō)明書(shū))陽(yáng)性結(jié)果判讀：Myc基因與Bcl-6基因分離：易位陽(yáng)性的每個(gè)細(xì)胞出現(xiàn)兩個(gè)分離的紅色和綠色信號(hào)或者一個(gè)分離信號(hào)，一個(gè)正常紅/綠融合信號(hào)，也可出現(xiàn)為以紅色或綠色占優(yōu)勢(shì)的非配對(duì)的易位信號(hào)。IGH/Bcl-2基因融合：正常顯示分開(kāi)的2對(duì)紅綠信號(hào)，易位陽(yáng)性出現(xiàn)1-2個(gè)紅/綠融合信號(hào)伴隨或不伴隨一對(duì)分開(kāi)的紅綠信號(hào)。分離及融合陽(yáng)性都是在油鏡下計(jì)數(shù)200個(gè)細(xì)胞核，以超過(guò)20%的腫瘤細(xì)胞核出現(xiàn)分離或融合信號(hào)視為基因易位陽(yáng)性。5 隨訪(fǎng)以電話(huà)形式進(jìn)行隨訪(fǎng)，起始時(shí)間為病理確診時(shí)間，隨訪(fǎng)止于2016年1月1日，隨訪(fǎng)時(shí)間為2-80個(gè)月。記錄患者至隨訪(fǎng)終點(diǎn)的生存狀態(tài)，若患者死亡，則記錄其死亡時(shí)間，計(jì)算所有患者的生存時(shí)間。

臨床資料及隨訪(fǎng)：本研究中65例患者，男34例，女31例，比例為1.1:1，齡4～81歲，平均年齡50.8歲，中位年齡為60歲。根據(jù)AnnArbor分期標(biāo)準(zhǔn)：I期者21例，Ⅱ期患者29例，Ⅲ期患者10例，Ⅳ患者期5例�；颊逫PI評(píng)分結(jié)果顯示低危者32例，低／中危者18例，中／高危者10例，高危者5例。36例患者應(yīng)用CHO方案，，29例患者加用利妥昔單抗的R-CHOP方案，65例患者，隨訪(fǎng)至2016年1月日，隨訪(fǎng)2至80個(gè)月，生存34例，死亡31例。2 Fish 結(jié)果14 例（21.5％）發(fā)現(xiàn)了 Myc 基因的重排，18 例（28.7％）發(fā)現(xiàn)了 Bcl-6 因的重排，12 例（18.5％）發(fā)現(xiàn)了 Bcl-2 基因的重排（圖 2）。7 例（10.8％）瘤樣品中的 MYC 基因重排是唯一的易位。65 例 DLBCL 中 4 例（6.1％）具M(jìn)yc 和 Bcl-2 基因易位，2 例（3.1％）Myc 和 Bcl-6 基因易位，9 例（13.8％Bcl-2 和 Bcl-6 基因的同時(shí)易位。故確診 DHL 患者為 6 例。1 例（1.5％）中檢到 Myc、Bcl-2，Bcl-6 基因的三重易位，為 THL。
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R733.1

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10 池俊杰;CHOP在糖尿病大鼠膀胱內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中的作用研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2016年

本文編號(hào)：2522635