【摘要】：將光動(dòng)力治療應(yīng)用于癌癥的治療在生物研究領(lǐng)域備受關(guān)注,它主要通過(guò)光動(dòng)力學(xué)反應(yīng)選擇性破壞病變組織,從而達(dá)到治療癌癥的目的。但光敏劑分子的疏水性和靶向性的缺乏限制了光動(dòng)力治療的應(yīng)用,導(dǎo)致其在生物體內(nèi)生物利用率低,很難在腫瘤部位集聚。因此,需要尋找光敏劑分子輸送載體將光敏劑分子靶向輸送至腫瘤部位,以改善光敏劑分子的生物相容性,提高對(duì)癌癥的治療效果。在多種納米載體中,聚合物膠束由于其潛在的應(yīng)用價(jià)值和獨(dú)特的性能受到科研工作者們的青睞。在聚合物膠束表面修飾上能被腫瘤細(xì)胞靶向識(shí)別的靶向分子,然后利用其疏水部分負(fù)載光敏劑分子,從而克服光敏劑分子在光動(dòng)力治療中的缺陷,以達(dá)到理想的治療效果。本研究首先通過(guò)兩步原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(ATRP)反應(yīng)制備了嵌段共聚物聚丙烯酸叔丁酯-聚甲基丙烯酸縮水甘油酯(Pt BA-b-PGMA),再通過(guò)水解反應(yīng)將聚合物片段Pt BA上的叔丁基脫去生成帶有羧基的嵌段共聚物PAA-b-PGMA,接著借助酰胺縮合反應(yīng)將預(yù)先制備的端基位帶有氨基的甘露糖修飾在聚合物上,制備了甘露糖修飾的嵌段共聚物Mannose-PAA-b-PGMA,隨后在嵌段聚合物片段PGMA上的環(huán)氧基團(tuán)在疊氮鈉的條件下發(fā)生開(kāi)環(huán)反應(yīng),生成了帶有疊氮基的甘露糖修飾的嵌段共聚物Mannose-PAA-b-PGMA-N3,最后通過(guò)嵌段聚合物上的疊氮基團(tuán)與預(yù)先制備好的帶有炔基的光敏劑分子氟硼二吡咯(BODIPY)在抗環(huán)血酸鈉和五水硫酸銅的條件下發(fā)生“click”反應(yīng),最終成功制備了表面甘露糖修飾的共價(jià)鍵連BODIPY光敏劑的聚合物納米膠束(Mannose-PAA-b-PGMA-BODIPY)。利用核磁共振氫譜儀和傅立葉變換紅外光譜儀對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn);通過(guò)透射電鏡和動(dòng)態(tài)光散射等考察其理化性質(zhì)。結(jié)果表明:所制備的甘露糖修飾的負(fù)載光敏劑的聚合物納米膠束呈規(guī)則球形,粒徑分布均一,穩(wěn)定性良好。通過(guò)Agilent Cary Eclipse熒光分光光度計(jì)測(cè)定單線態(tài)氧的生成,檢測(cè)結(jié)果表明:負(fù)載光敏劑的聚合物膠束在特定波長(zhǎng)光的照射下能夠不斷產(chǎn)生單線態(tài)氧。以人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞和人腎上皮HEK293正常細(xì)胞為細(xì)胞模型,利用激光共聚焦顯微鏡對(duì)兩種細(xì)胞的甘露糖受體靶向性和光動(dòng)力治療療效進(jìn)行考察和評(píng)價(jià)。結(jié)果表明:聚合物膠束能被人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞表面高表達(dá)的甘露糖受體特異性識(shí)別,并被內(nèi)吞進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi),聚合物膠束對(duì)人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞和人腎上皮HEK293正常細(xì)胞均無(wú)暗毒性,在535 nm LED光照下對(duì)人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞具有較好的光動(dòng)力殺傷作用。最后通過(guò)MTT細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)聚合物光敏膠束在535 nm LED光照下的生物相容性和細(xì)胞毒性。結(jié)果表明:聚合物膠束具有良好的生物相容性,在535 nm LED的光照下,對(duì)腫瘤細(xì)胞具有較大的毒性,而對(duì)正常細(xì)胞無(wú)毒性作用�？傊�,Mannose-PAA-b-PGMA-BODIPY有望成為一種理想的光敏劑,應(yīng)用于癌癥的治療。
文內(nèi)圖片：
圖片說(shuō)明：負(fù)載光敏劑前后的聚合物納米膠束的透射電鏡照片
[Abstract]:The application of photodynamic therapy to the treatment of cancer has attracted much attention in the field of biological research. it mainly destroys the lesion tissue selectively through photodynamic reaction, so as to achieve the purpose of treating cancer. However, the lack of hydrophobicity and targeting of photosensitizers limits the application of photodynamic therapy, which leads to its low bioavailability in vivo, so it is difficult to gather in tumor sites. Therefore, it is necessary to find the carrier of photosensitizer molecular transport to the tumor site in order to improve the biocompatibility of photosensitizer molecules and improve the therapeutic effect on cancer. In many kinds of nano-carriers, polymer micelle is favored by researchers because of its potential application value and unique properties. The targeted molecules which can be targeted by tumor cells are modified on the surface of polymer micelle, and then the hydrophobic part of the molecule is used to load the photosensitizer molecules, so as to overcome the defects of photosensitizer molecules in photodynamic therapy and achieve ideal therapeutic effect. In this study, the block copolymer tert-butylacrylic acid-polyglycidyl methacrylate (Pt BA-b-PGMA) was prepared by two-step atom transfer radical polymerization (ATRP) reaction, and then the tert-butylgroup on the polymer fragment Pt BA was removed by hydrolysis to form a block copolymer PAA-b-PGMA, with carboxy group. Then the pre-prepared mannose with amino group was modified on the polymer by amide condensation reaction. The mannose modified block copolymer Mannose-PAA-b-PGMA, was prepared. The epoxy group on the block polymer fragment PGMA then opened the ring under the condition of sodium azide to form the mannose modified block copolymer Mannose-PAA-b-PGMA-N3, with azide group. Finally, the polymer nano-micelle (Mannose-PAA-b-PGMA-BODIPY) of surface mannose modified covalent BODIPY photosensitizer (Mannose-PAA-b-PGMA-BODIPY) was successfully prepared by the reaction of azide group on block polymer with preprepared photosensitizer fluoroboron dipolypyrrole (BODIPY) under the condition of anti-sodium cyclophosphate and copper sulfate pentahydrate. Its structure was confirmed by nuclear magnetic resonance hydrogen spectrometer and Fourier transform infrared spectrometer, and its physical and chemical properties were investigated by transmission electron microscope and dynamic light scattering. The results show that the polymer nanoparticles modified by mannose are regular spherical, the particle size distribution is uniform and the stability is good. The formation of singlet oxygen was measured by Agilent Cary Eclipse fluorescence spectrophotometer. the results show that the polymer micelle loaded with photosensitizer can continuously produce singlet oxygen under the irradiation of specific wavelength light. Using human breast cancer MDA-MB-231 cells and human renal epithelial HEK293 normal cells as cell models, the targeting and photodynamic effects of mannose receptor in two kinds of cells were investigated and evaluated by laser confocal microscope. The results showed that polymer micelle could be specifically recognized by mannose receptor highly expressed on the surface of human breast cancer MDA-MB-231 cells and swallowed into cancer cells. Polymer micelle had no dark toxicity to human breast cancer MDA-MB-231 cells and human renal epithelial HEK293 normal cells, and had good photodynamic killing effect on human breast cancer MDA-MB-231 cells under 535 nm LED light. Finally, the biocompatibility and cytotoxicity of polymer photosensitive micelle under 535 nm LED light were evaluated by MTT cytotoxicity test. The results showed that the polymer micelle had good biocompatibility. Under the irradiation of 535 nm LED, the polymer micelle had great toxicity to tumor cells, but had no toxic effect on normal cells. In a word, Mannose-PAA-b-PGMA-BODIPY is expected to be an ideal photosensitizer for cancer treatment.
【學(xué)位授予單位】：江南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R730.5;TQ317

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5 姜Z，

本文編號(hào)：2511154