【摘要】：背景:結(jié)直腸癌是全世界最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一,近20年來(lái)結(jié)腸癌的發(fā)病率及死亡率在世界上大多數(shù)國(guó)家都呈上升趨勢(shì),大多數(shù)的結(jié)腸癌患者發(fā)現(xiàn)已是晚期,預(yù)后較差。目前對(duì)于結(jié)腸癌的篩查和診斷的方法都是侵襲性的,結(jié)腸鏡仍是其篩查診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。近年來(lái),糞便潛血試驗(yàn)是結(jié)直腸癌篩查中使用最普遍的非侵入性檢查方法,但是,其靈敏度和特異度較低。如果簡(jiǎn)單的血清檢測(cè)能夠應(yīng)用于它的早期診斷將有助于結(jié)腸癌的預(yù)防和預(yù)后,當(dāng)前臨床應(yīng)用廣泛的結(jié)腸腫瘤標(biāo)志物,如癌胚抗原(CEA)、糖類(lèi)抗原199(CA199)大大提高了結(jié)腸癌的診斷,降低死亡率和復(fù)發(fā)率,但它們的靈敏度和特異性不高。因此,它們作為結(jié)腸癌早期診斷的標(biāo)志物的作用是很有限的。在腫瘤的發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中,細(xì)胞癌變、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移都可能與細(xì)胞膜上糖蛋白和糖脂發(fā)生改變有關(guān)。凝集素是具有對(duì)糖分子專(zhuān)一識(shí)別和結(jié)合功能的糖蛋白或蛋白質(zhì),在腫瘤研究中越來(lái)越受到重視,成為研究腫瘤發(fā)展及治療中不可缺少的分子。本實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)報(bào)道,LSECtin(liver and lymph node sinusoidal endothelial cell C-type lectin)在大腸癌肝轉(zhuǎn)移中起著重要的作用,并可能成為干預(yù)轉(zhuǎn)移形成的很有前途的新目標(biāo)。最近的研究表明,與前者同一家族的樹(shù)突細(xì)胞特異性細(xì)胞間粘附分子3結(jié)合的非整合素(Dendritic cell-specific intracellular adhesion molecule-3-grabbing nonintegrin,DC-SIGN,CD209),作為一種凝集素,能與結(jié)腸癌細(xì)胞表面的癌胚抗原結(jié)合,參與了腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。最初由Geijtenbeek T B等研究DC細(xì)胞在人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)感染過(guò)程中的作用時(shí),發(fā)現(xiàn)了dc-sign,其是dc膜表面的一種c型凝集素,可以和t細(xì)胞表面的細(xì)胞間黏附分子3(icam-3)相互作用,介導(dǎo)dc細(xì)胞與t細(xì)胞的原始黏附,后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)dc-sign可在dc黏附遷移及炎癥反應(yīng)、激活初始t細(xì)胞并啟動(dòng)免疫應(yīng)答以及病原體與腫瘤的免疫逃逸等諸多方面發(fā)揮著重要作用。dc-sign與其同系物dc-signr(dc-sign-relatedprotein,alsoknownasl-sign,cd209l),連同lsectin和cd23作為一個(gè)c型凝集素的基因簇位于人類(lèi)染色體19p13.3,dc-sign主要表達(dá)在于未成熟的dc和淋巴結(jié)內(nèi)成熟dc細(xì)胞膜上,而dc-signr主要表達(dá)在肝臟、淋巴結(jié)等內(nèi)皮細(xì)胞表面。兩者作為一種ii型跨膜蛋白質(zhì),在胞漿外區(qū)含有c型凝集素特有的糖識(shí)別結(jié)構(gòu)域crd(carbohydraterecognitiondomain),在ca2+存在的條件下特異性的識(shí)別和結(jié)合許多病原體上的甘露糖和(或)巖藻糖的糖鏈,也可以和非唾液酸化的lewis糖結(jié)合。眾所周知,結(jié)腸癌細(xì)胞而不是正常結(jié)腸上皮細(xì)胞表面的cea有高度的巖藻糖基化(lewis糖),且有報(bào)道顯示,在結(jié)腸癌中表達(dá)dc-sign的未成熟樹(shù)突狀細(xì)胞主要分布在腫瘤內(nèi)部位,能夠區(qū)分異常腫瘤細(xì)胞表面cea并與其上的lewis糖結(jié)合。雖然dc-signr與dc-sign有77%的氨基酸序列相同,但目前還沒(méi)有關(guān)于dc-signr與結(jié)腸癌關(guān)系的報(bào)道。目的:1、檢測(cè)結(jié)腸癌患者血清中可溶性dc-sign(thesulobledc-sign,sdc-sign)和可溶性dc-signr(thesulobledc-signr,sdc-signr)的表達(dá)水平,分析其與健康對(duì)照組的區(qū)別;2、比較結(jié)腸癌患者血清中sdc-sign和sdc-signr表達(dá)水平根據(jù)tnm分期和轉(zhuǎn)移情況分組時(shí)的區(qū)別,分析兩者在疾病變化時(shí)的意義;3、比較早期結(jié)腸癌患者與健康對(duì)照組血清中sdc-sign和sdc-signr的水平,分析其在結(jié)腸癌早期診斷中的價(jià)值;4、與便潛血試驗(yàn)進(jìn)行比較,分析血清中sdc-sign和sdc-signr的水平在結(jié)腸癌篩查中的意義;5、分析結(jié)腸癌患者血清中sdc-sign和sdc-signr的水平與患者生存期的關(guān)系,評(píng)價(jià)其對(duì)結(jié)腸癌預(yù)后的影響;6、監(jiān)測(cè)結(jié)腸癌患者在病情發(fā)展過(guò)程中的變化情況,分析其在個(gè)體化病情判斷中的作用;7檢測(cè)結(jié)腸癌患者組織中dc-sign和dc-signr的表達(dá)情況,分析各組的差別;8、檢測(cè)死亡患者組織中的dc-sign中的表達(dá)情況與患者生存期的關(guān)系,分析其在結(jié)腸癌預(yù)后中的價(jià)值。方法:1、應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(elisa)方法對(duì)182例結(jié)腸癌患者和101位健康志愿者血清中sdc-sign和sdc-signr的水平進(jìn)行檢測(cè);2、應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光的方法檢測(cè)血清中cea、ca199的表達(dá)水平;3、應(yīng)用免疫膠體金的方法檢測(cè)結(jié)腸癌患者糞便中的潛血情況;4、應(yīng)用免疫組織化學(xué)的方法評(píng)估dc-sign和dc-signr在結(jié)腸癌組織中的表達(dá),并應(yīng)用imageproplu圖像分析系統(tǒng)對(duì)dc-sign的免疫組織組化結(jié)果進(jìn)行了半定量分析。結(jié)果:1、結(jié)腸癌患者血清中有sdc-sign和sdc-signr的表達(dá),且結(jié)腸癌患者sdc-sign水平明顯低于健康對(duì)照組,sdc-signr的水平卻明顯高于健康對(duì)照組;2、不同tnm分期的結(jié)腸癌患者iii期患者血清中的sdc-sign水平最低(淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者表達(dá)水平低);然而,血清sdc-signr的水平隨分期的增加而升高;3、血清中sdc-sign和sdc-signr的表達(dá)水平與性別、年齡、腫瘤細(xì)胞分化程度以及血清腫瘤標(biāo)記物cea、ca199等指標(biāo)無(wú)明顯相關(guān)性;4、對(duì)于結(jié)腸癌的診斷,兩者的最佳濃度分別為sdc-sign2.226μg/ml、sdc-signr227.2ng/ml,前者具有高敏感性,后者具有高特異性,兩者聯(lián)合診斷時(shí)敏感性和特異性都大于95%;5、早期(i/ii期)結(jié)腸癌患者組sdc-sign和sdc-signr的表達(dá)水平與健康對(duì)照組比較有明顯差異,p0.05,在結(jié)腸癌的早期診斷中兩者優(yōu)于cea、ca199;6、血清sdc-sign2.226μg/ml時(shí)對(duì)結(jié)腸癌進(jìn)行篩查真陽(yáng)性率96.6%,比便潛血檢測(cè)(58.6%)高,且假陰性率低;7、血清sdc-sign2.226μg/ml的結(jié)腸癌患者與sdc-sign2.226μg/ml的患者相比生存期較長(zhǎng);8、11例結(jié)腸癌患者的連續(xù)監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示血清sdc-sign水平受治療影響較小,而在發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)變化較大;9、dc-signr在正常結(jié)腸組織和癌巢中表達(dá)陰性,只在癌巢中間表達(dá)呈弱陽(yáng)性;10、dc-sign正常結(jié)腸組織是微弱表達(dá),在結(jié)腸癌組織呈強(qiáng)表達(dá);dc-sign在組織中的表達(dá)水平與血清sdc-sign水平呈負(fù)相關(guān),r=-0.4643,而與血清中cea的水平無(wú)相關(guān)性;11、死亡患者的結(jié)腸癌組織中dc-sign表達(dá)的平均密度0.001219(正常結(jié)腸組織表達(dá)的95%可信區(qū)間)的患者的生存時(shí)間明顯高于其他患者。結(jié)論:1、首次在血清中檢測(cè)到sdc-sign和sdc-signr的表達(dá),且隨腫瘤的分期或轉(zhuǎn)移情況不同而呈不同的表達(dá)水平;2、sdc-sign和sdc-signr可作為結(jié)腸癌的早期診斷的生物標(biāo)記物,sdc-sign具有高敏感性,而sdc-signr具有高特異性,兩者聯(lián)合診斷具有較高的診斷價(jià)值;3、血清sdc-sign水平作為結(jié)腸癌高危人群篩查指標(biāo)優(yōu)于便潛血試驗(yàn);4、結(jié)腸癌患者血清sdc-sign水平高表達(dá)者與低表達(dá)者相比有較長(zhǎng)的生存期,可以為醫(yī)生評(píng)估患者的預(yù)后提供幫助;5、DC-SIGNR在結(jié)腸癌組織中不表達(dá),DC-SIGN在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)隨病情進(jìn)展而升高,且其的表達(dá)水平影響患者的生存時(shí)間,與疾病的預(yù)后相關(guān);6、DC-SIGN和DC-SIGNR雖然為同系物,但他們?cè)诮Y(jié)腸癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中的作用卻不相同。總之,DC-SIGN和DC-SIGNR,尤其是DC-SIGN,可以作為結(jié)腸癌的早期診斷、病情變化和預(yù)后評(píng)估的新的分子標(biāo)記物。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：大連醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R735.35

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本文編號(hào)：2492682