【摘要】：目的:本課題總結(jié)比較伴有惡性胸腔積液(Malignant Pleural Effusion,MPE)的晚期肺腺癌患接受以外科手術(shù)為主的綜合治療和單純內(nèi)科治療后胸水治療效果分析,總生存差異分析,以及接受手術(shù)治療的外科組患者的無進展生存分析并對其臨床因素進行分層比較分析。第二部分研究收集2014年-2015年在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院肺部腫瘤外科接受手術(shù)治療的9例伴有惡性胸腔積液的晚期肺腺癌患者的手術(shù)標本,對這些樣本進行高通量測序,通過獲得的基因突變數(shù)據(jù)進行分析尋找可能與該類患者發(fā)生胸膜轉(zhuǎn)移相關(guān)的關(guān)鍵基因。方法:本研究收集了2007年1月-2015年3月在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院接受過抗腫瘤治療的195例初治時伴有惡性胸腔積液但不伴隨遠處器官轉(zhuǎn)移的晚期肺腺癌患者的臨床資料進行回顧分析,包括96例接受過以外科手術(shù)為主的綜合治療的手術(shù)組患者和99例僅接受過內(nèi)科綜合治療的內(nèi)科組患者�；颊叩呐R床特征包括年齡,性別,吸煙史,ECOG評分,是否接受手術(shù)治療,手術(shù)方式,胸水治療效果,化療方案個數(shù),是否接受過靶向藥物治療,具體病理分型,治療過程中出現(xiàn)的器官轉(zhuǎn)移部位,對以上這些因素進行分析,對于不同組間的療效比較應(yīng)用Χ2檢驗,對生存時間分析應(yīng)用kaplan-meier法,long-rank對生存曲線的差異進行顯著性檢驗,使用COX回歸進行多因素分析。以p0.05為具有顯著性差異。所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件處理。第二部分研究中收集了9例2014年-2015年在我科行外科手術(shù)治療的伴有惡性胸腔積液的晚期肺腺癌患者的原發(fā)腫瘤組織標本,壁層胸膜轉(zhuǎn)移組織標本及遠癌的正常肺組織標本,運用Nextseq 500測序平臺進行雜交捕獲,對獲得的基因文庫進行數(shù)據(jù)分析,篩選掉1000 Genome database數(shù)據(jù)庫已知的單核苷酸變異,同義突變,內(nèi)含子及非編碼區(qū)變異結(jié)果,同時過濾掉來自遠癌正常肺組織的單核苷酸變異數(shù)據(jù),得到1610個腫瘤相關(guān)的體細胞突變數(shù)據(jù),根據(jù)COSMIC數(shù)據(jù)庫及TCGA數(shù)據(jù)庫中的熱點單核苷酸變異以及肺癌核心突變數(shù)據(jù)集從中再篩選出80個熱點突變數(shù)據(jù),過濾掉低頻等位基因(10%),在原發(fā)腫瘤(C)與胸壁轉(zhuǎn)移組織(P)中進行配對,最終對測序結(jié)果進行分析得出50個互相配對的可能與腫瘤發(fā)生胸膜轉(zhuǎn)移相關(guān)的熱點基因點突變數(shù)據(jù)。結(jié)果:本研究結(jié)果顯示,外科組胸水控制效果CR 71例(74%),PR 20例(20.8%),RR為94.8%,內(nèi)科組胸水控制效果CR 18例(18.2%),PR 52例(52.5%),RR為70.7%,運用CMH-Χ2檢驗進行分析發(fā)現(xiàn),Location檢驗結(jié)果p=0.0037,外科組療效優(yōu)于內(nèi)科組。全組195例患者自入院確診為伴有惡性胸腔積液的原發(fā)肺腺癌開始至任何原因?qū)е碌乃劳龅娜M中位生存時間(Median Survival Time,MST)為16個月(95%置信區(qū)間,95%Confidence Interval[95%CI]13.439-18.561),外科組患者MST 25個月(95%CI 22.373-27.627)顯著長于內(nèi)科組患者的MST 11個月(95%CI 9.978-12.022),兩者間p0.01;對全組患者進行COX多因素生存分析發(fā)現(xiàn),接受外科治療(風險比Hazard Ratio,HR 0.480 95%CI 0.301-0.765p=0.002),無吸煙史(HR 1.636 95%CI 1.163-2.301 p=0.005),ECOG評分0-1分(HR 2.735 95%CI 1.938-3.861 p0.01),服用靶向藥物(HR 0.430 95%CI0.276-0.671 p0.01)是顯著影響所有195例伴有惡性胸水的晚期肺腺癌患者總生存期的獨立風險因素。外科治療組患者的總生存在年齡,性別,吸煙史,1線接受過的化療方案周期數(shù),是否接受過靶向治療,治療過程中發(fā)生的遠處器官轉(zhuǎn)移:肺轉(zhuǎn)移,骨轉(zhuǎn)移,腦轉(zhuǎn)移,肝轉(zhuǎn)移等亞組中均較內(nèi)科組患者有明顯延長(p0.01),伴有腎上腺轉(zhuǎn)移的患者在外科組和內(nèi)科組間未顯示出明顯的總生存期差異(p=0.220);對外科組患者進行單因素生存分析發(fā)現(xiàn)無吸煙史(p=0.001),ECOG評分0-1分(p0.01),接受過靶向藥物治療(p0.01),無肝轉(zhuǎn)移(p=0.005),無腦轉(zhuǎn)移(p=0.01),接受肺葉切除手術(shù)+胸膜固定術(shù)(p0.01)或肺部分切除術(shù)+胸膜固定術(shù)(p=0.001)是改善外科組患者OS的因素,COX多因素生存分析顯示,ECOG評分0-1分(p0.01),服用靶向藥物(p0.01),接受肺葉切除手術(shù)+胸膜固定術(shù)或肺部分切除術(shù)+胸膜固定術(shù)(p0.01),是顯著影響外科組患者總生存的獨立預(yù)后因素。而無吸煙史(p=0.016),ECOG評分0-1分(p0.01),接受肺葉切除術(shù)+胸膜固定術(shù)(p0.01)或接受肺部分切除術(shù)+胸膜固定術(shù)(p0.01),病理類型為微乳頭為主型腺癌(p=0.013),是改善外科組患者PFS的因素,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,COX多因素生存分析發(fā)現(xiàn),ECOG評分0-1分(p0.01),接受肺葉切除術(shù)+胸膜固定術(shù)(p0.01)或接受肺部分切除術(shù)+胸膜固定術(shù)(p0.01),病理類型為微乳頭為主型侵潤性腺癌(p=0.002),是顯著影響外科組患者PFS的獨立風險因素,其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。第二部分實驗中發(fā)現(xiàn),9例患者中,有5例患者在原發(fā)腫瘤與轉(zhuǎn)移組織中均捕獲到了EGFR基因的高頻突變(AF10%)(55.6%,5/9),其中有3例患者表現(xiàn)為EGFR基因小片段插入缺失(INDEL),2例患者表現(xiàn)為EGFR基因單核苷酸變異(SNV)。有5例患者在原發(fā)腫瘤與轉(zhuǎn)移組織中均捕獲到了TP53基因的高頻突變(AF10%)(55.6%,5/9),其中有1例患者表現(xiàn)為TP53基因小片段插入缺失(INDEL),4例患者表現(xiàn)為TP53基因單核苷酸變異(SNV);有3例患者同時表達了TP53與EGFR基因的協(xié)同突變,且均為高頻突變(AF10%),其余檢測到的配對基因突變包括FAT-3,MSH6,BARD1,PIK3CA,MAP3K1,NOTCH4,MET,PRKDC,ATM,KMT2D,FGF14,SMARCA4,AXL。結(jié)論:對于僅伴有惡性胸腔積液而不伴有遠處器官轉(zhuǎn)移的肺腺癌患者而言,接受外科手術(shù)可更有效的控制胸水的再生,且接受外科手術(shù)可以顯著改善該類患者的總生存期。接受肺葉切除或肺部分切除術(shù)及胸膜部分切除固定術(shù)的患者不論PFS或是OS均優(yōu)于僅接受胸膜部分切除固定術(shù)的患者。通過高通量測序分析發(fā)現(xiàn)EGFR基因與TP53基因的高頻突變可能是伴有惡性胸腔積液的肺腺癌患者發(fā)生胸膜轉(zhuǎn)移的重要相關(guān)基因,這將為伴有惡性胸腔積液的肺腺癌患者的未來多靶點協(xié)同靶向治療發(fā)展提供新的方向。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R734.2

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本文編號：2489716