【摘要】：目的:在多種惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)9號(hào)染色體短臂上24.1基因片段的擴(kuò)增(以下稱為9p24.1擴(kuò)增),臨床上發(fā)現(xiàn)與缺乏9p24.1擴(kuò)增組相比,該類腫瘤分期晚,病人預(yù)后差。染色體9p24.1擴(kuò)增主要包括JAK2、PD-L1、PD-L2。JAK/STAT信號(hào)通路在三陰性乳腺癌及炎性乳腺癌中多為激活狀態(tài),該信號(hào)通路的激活與腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。在慢性炎癥周圍及腫瘤細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)PD-1和PD-L1的高表達(dá),該通路的激活形成免疫抑制微環(huán)境,參與腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸,促進(jìn)腫瘤的擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移。美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)JAK1/2抑制劑在骨髓纖維化的病人中使用并獲得了很好的臨床治療效果。與此同時(shí),PD-1/PD-L1抑制劑也被批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌及膀胱癌的臨床應(yīng)用,并取得了突破性的治療進(jìn)展。前期的臨床試驗(yàn)顯示,在三陰性乳腺癌檢測(cè)出9p24.1擴(kuò)增,并且發(fā)現(xiàn)具有9p24.1擴(kuò)增的病例JAK2及PD-L1的m RNA表達(dá)水平上調(diào)。我們假設(shè)9p24.1擴(kuò)增是具有臨床意義的癌基因,該擴(kuò)增能夠激活JAK/STAT信號(hào)通路和PD-1/PD-L信號(hào)通路。我們推測(cè)具有9p24.1擴(kuò)增的三陰性乳腺癌能夠從JAK2抑制劑和PD-1/PD-L1抑制劑治療中獲益。本研究通過(guò)比較基因組雜交芯片技術(shù)(array-based Comparative Genomic Hybridization,a CGH,以下稱為a CGH技術(shù))篩選出具有9p24.1擴(kuò)增片段的三陰性乳腺癌細(xì)胞系,建立9p24.1擴(kuò)增三陰性乳腺癌細(xì)胞系模型,探索該擴(kuò)增片段對(duì)三陰性乳腺癌生物學(xué)功能的影響及參與調(diào)控的信號(hào)通路機(jī)制。在已有的研究基礎(chǔ)上,探索JAK2及PD-L1的相互作用以及對(duì)三陰性乳腺癌細(xì)胞增殖的影響。此外,我們應(yīng)用RNA測(cè)序技術(shù),探索9p24.1擴(kuò)增對(duì)免疫相關(guān)基因的表達(dá)影響,尋找潛在的治療靶點(diǎn)。該研究同時(shí)致力于9p24.1擴(kuò)增片段在臨床診斷和預(yù)測(cè)的應(yīng)用,通過(guò)免疫熒光雜交(Fluorescence In Situ Hybridization,FISH)技術(shù),驗(yàn)證JAK2 FISH探針在三陰性乳腺癌組織標(biāo)本中的特異性和敏感性,通過(guò)組織標(biāo)本RNA測(cè)序,在組織樣本中驗(yàn)證9p24.1擴(kuò)增片段對(duì)JAK2及PD-L1的表達(dá)影響。方法:1.通過(guò)DNA提取技術(shù)獲得11個(gè)三陰性乳腺癌細(xì)胞系DNA,應(yīng)用a CGH技術(shù)檢測(cè)每個(gè)細(xì)胞系9p24.1基因片段的擴(kuò)增水平,篩選出具有9p24.1擴(kuò)增片段的三陰性乳腺癌細(xì)胞系。2.應(yīng)用慢病毒感染技術(shù),建立JAK2降表達(dá)的穩(wěn)定三陰性乳腺癌細(xì)胞,包括具有9p24.1基因片段擴(kuò)增的HCC70和MDA-MB-436和不具有9p24.1基因片段擴(kuò)增的MDA-MB-231。3.使用Western Blot技術(shù)、流式細(xì)胞術(shù)及RT-PCR檢測(cè)9p24.1基因片段所包含的基因JAK2、PD-L1、Relaxin的表達(dá)水平,分析9p24.1基因片段的擴(kuò)增對(duì)這些基因的影響。4.使用針對(duì)PD-L1的小RNA(si RNA)干擾技術(shù),降表達(dá)細(xì)胞表面PD-L1蛋白表達(dá)水平,通過(guò)發(fā)光法細(xì)胞活力檢測(cè)試劑盒對(duì)JAK2降表達(dá)、PD-L1降表達(dá)的細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞增殖分析。5.對(duì)三陰性乳腺癌細(xì)胞系使用不同劑量的JAK2抑制劑Ruxolitinib治療72小時(shí)后用發(fā)光法細(xì)胞活力檢測(cè)試劑盒檢測(cè)細(xì)胞活力。同時(shí)在0到36小時(shí)不同時(shí)間點(diǎn)保存細(xì)胞蛋白裂解液,之后用于Western Blot檢測(cè)可能受到該抑制劑影響的信號(hào)通路。6.干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)、白細(xì)胞介素-6(interlukin-6,IL-6)及表皮生長(zhǎng)因子(epithelial growth factor,EGF)都能夠激活JAK/STAT信號(hào)通路,分別使用以上3種細(xì)胞因子刺激三陰性乳腺癌細(xì)胞系并通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞表面PD-L1的表達(dá)水平。7.收集福爾馬林固定后石蠟包埋三陰性乳腺癌腫瘤組織樣本,通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)篩選出非整倍體細(xì)胞,提取DNA并用于a CGH分析三陰性乳腺癌組織標(biāo)本9p24.1基因片段的擴(kuò)增水平。8.福爾馬林固定后石蠟包埋組織RNA提取試劑盒用于提取三陰性乳腺癌組織樣本RNA,隨后使用RNA表達(dá)水平檢測(cè)芯片(770個(gè)免疫相關(guān)基因芯片)檢測(cè)分析9p24.1基因片段的擴(kuò)增對(duì)三陰性乳腺癌腫瘤組織中免疫相關(guān)基因表達(dá)水平的影響。9.通過(guò)JAK2免疫熒光原位雜交探針,檢測(cè)三陰性乳腺癌組織標(biāo)本9p24.1基因片段的擴(kuò)增水平,并分析其特異性和敏感性。結(jié)果:1.本研究共收集40例來(lái)自美國(guó)梅奧診所(菲尼克斯)三陰性乳腺癌組織標(biāo)本進(jìn)行研究,通過(guò)篩選,34例病例納入分析。其中15例樣本具有9p24.1基因片段擴(kuò)增,19例樣本未檢測(cè)出9p24.1基因片段擴(kuò)增。大部分病例初診年齡在50歲及以上,多數(shù)原發(fā)腫瘤臨床分期較早,符合三陰性乳腺癌在美國(guó)女性中的分布及發(fā)病特點(diǎn)。2.通過(guò)a CGH分析11例來(lái)源于ATCC(American type culture collection)的三陰性乳腺癌細(xì)胞系,a CGH log2 ratio在0.5及以上的細(xì)胞系為具有9p24.1基因片段擴(kuò)增,一共有4個(gè)三陰性乳腺癌細(xì)胞系具有9p24.1基因片段擴(kuò)增,它們?yōu)镸DA-MB-157、BT549、MDA-MB-436及HCC70。通過(guò)Western Blot對(duì)9個(gè)乳腺癌細(xì)胞系中JAK2,p STAT3及p STAT5基礎(chǔ)表達(dá)水平分析發(fā)現(xiàn),與非三陰性乳腺癌相比,三陰性乳腺癌細(xì)胞系有較高的JAK2水平及伴隨JAK2/STAT3信號(hào)通路的激活。在非三陰性乳腺癌細(xì)胞系中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)水平JAK2/STAT3信號(hào)通路的激活。在三陰性乳腺癌細(xì)胞系中,具有9p24.1基因片段擴(kuò)增的細(xì)胞系JAK2表達(dá)上調(diào)并伴隨JAK2/STAT3信號(hào)通路的激活。3.Western Blot技術(shù)檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)JAK2的表達(dá)水平,驗(yàn)證了JAK2降表達(dá)三陰性乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231、HCC70及MDA-MB-436成功建立及JAK2降表達(dá)后影響STAT3磷酸化及JAK2/STAT3信號(hào)通路的激活。JAK2降表達(dá)乳腺癌細(xì)胞系細(xì)胞增殖水平與野生型及陰性對(duì)照相比,JAK2降表達(dá)后細(xì)胞增殖降低(p0.0001)。Western Blot結(jié)果顯示JAK2降表達(dá)后,阻礙JAK2/STAT3信號(hào)通路的激活,提示JAK2/STAT3信號(hào)通路參與三陰性乳腺癌細(xì)胞增殖。對(duì)三陰性乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231、MDA-MB-468、HCC70及MDA-MB-436使用不同劑量的JAK1/2抑制劑Ruxolitinib(0到25μM),發(fā)現(xiàn)MDA-MB-436及HCC70對(duì)Ruxolitinib不敏感,而從10μM開(kāi)始MDA-MB-231細(xì)胞增殖受到抑制。4.在MDA-MB-231、MDA-MB-468、MDA-MB-436及HCC70中,Western Bolt顯示,從第30分鐘開(kāi)始,STAT3的磷酸化開(kāi)始受到顯著抑制,并且這種抑制效果一直延續(xù)至36小時(shí),JAK2蛋白水平并沒(méi)有發(fā)生改變。與STAT3不同,STAT5、AKT的磷酸化并沒(méi)有收到影響,提示Ruxolitinib并不影響JAK2/STAT5以及PI3K/AKT信號(hào)通路的激活。Western Blot結(jié)果顯示,在這4個(gè)細(xì)胞系中,低劑量Ruxolitinib(1μM)就能夠抑制STAT3磷酸化,從而抑制JAK2/STAT3信號(hào)通路的激活。5.流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)6種乳腺癌細(xì)胞系細(xì)胞表面PD-L1基礎(chǔ)表達(dá)水平發(fā)現(xiàn),在納入研究的細(xì)胞系中與非三陰性乳腺癌相比,三陰性乳腺癌細(xì)胞表面PD-L1基礎(chǔ)表達(dá)水平要高。在三陰性乳腺癌細(xì)胞系中,PD-L1基礎(chǔ)表達(dá)水平與細(xì)胞內(nèi)9p24.1基因片段擴(kuò)增狀態(tài)并沒(méi)有關(guān)系。在MDA-MB-231及HCC70中,降表達(dá)JAK2或是加入Ruxolitinib培養(yǎng),細(xì)胞表面PD-L1基礎(chǔ)表達(dá)水平并沒(méi)有受到影響,提示在乳腺癌細(xì)胞中JAK2/STAT3并不參與PD-L1基礎(chǔ)表達(dá)水平的調(diào)節(jié)。使用IFN-γ(1ng/ml)刺激24小時(shí)后,流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果提示IFN-γ誘導(dǎo)細(xì)胞表面PD-L1表達(dá)水平與細(xì)胞內(nèi)9p24.1基因片段擴(kuò)增水平相關(guān),染色體9p24.1基因片段擴(kuò)增增強(qiáng)了細(xì)胞對(duì)IFN-γ的敏感性。6.IFN-γ通路的激活包含了JAK1和JAK2以及STAT1的磷酸化。在JAK2降表達(dá)后,IFN-γ不能誘導(dǎo)細(xì)胞表面的PD-L1表達(dá),但是JAK2降表達(dá)不影響PD-L1的基礎(chǔ)表達(dá)水平。流式細(xì)胞結(jié)果顯示,Ruxolitinib能夠完全抑制IFN-γ對(duì)細(xì)胞表面PD-L1表達(dá)的誘導(dǎo)作用。Western Blot結(jié)果顯示,Ruxolitinib能夠抑制JAK2/STAT1通路的激活,從而抑制IFN-γ對(duì)細(xì)胞表面PD-L1誘導(dǎo)表達(dá)。7.在使用針對(duì)PD-L1的si RNA降表達(dá)MDA-MB-231、MDA-MB-436及HCC70的細(xì)胞表面PD-L1。與野生型及對(duì)照組相比,PD-L1降表達(dá)的細(xì)胞細(xì)胞增殖并沒(méi)有明顯改變,PD-L1表達(dá)水平的降低不影響細(xì)胞對(duì)Ruxolitinib的敏感性。8.IL-6和EGF都能夠誘導(dǎo)JAK/STAT通路的激活。IL-6和EGF不能誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞表面PD-L1的表達(dá)。IL-6和EGF能夠促進(jìn)MDA-MB-231和HCC70的細(xì)胞增殖。1μM的Ruxolitinib只能夠抑制IL-6和EGF在HCC70中的促進(jìn)細(xì)胞增殖作用。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示,染色體9p24.1基因片段的擴(kuò)增增加了腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞因子的敏感性,從而使得這些腫瘤更具侵襲和轉(zhuǎn)移性。9.a CGH結(jié)果顯示,在納入研究的34例組織樣本中,15例具有染色體9p24.1基因片段的擴(kuò)增(44.1%),19例(55.9%)不具有染色體9p24.1基因片段的擴(kuò)增。與a CGH相比,免疫熒光原位雜交JAK2探針具有很好的特異性(94.7%)和敏感性(80.0%)(p=0.02)。FISH檢測(cè)13例組織樣本9p24.1基因片段擴(kuò)增,21例組織樣本不具有9p24.1基因片段擴(kuò)增,與a CGH符合率較好(r=0.83,p0.05)。其中,在a CGH定義的染色體9p24.1基因片段的擴(kuò)增15例病例中,FISH檢測(cè)與之相符的為12例。在a CGH定義的不具有染色體9p24.1基因片段擴(kuò)增的19例病例中,FISH檢測(cè)與之相符的為18例。10.細(xì)胞內(nèi)JAK2的表達(dá)水平與染色體9p24.1基因片段擴(kuò)增相關(guān),染色體9p24.1基因片段擴(kuò)增組JAK2m RNA表達(dá)水平顯著升高(p=0.02)。與JAK2m RNA不同,在這兩組之間,PD-L1、PD-L2 m RNA表達(dá)水平變化較大,且兩組間m RNA表達(dá)水平差異并不顯著。經(jīng)過(guò)對(duì)770個(gè)免疫相關(guān)基因m RNA表達(dá)水平的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,我們發(fā)現(xiàn)29個(gè)基因在這兩組間存在顯著性差異(p0.05)。其中有6個(gè)基因(PSMB9,TAPBP,HLA-DRB4,HLA-DPA1-PSMB8,VCAM1)在染色體9p24.1基因片段擴(kuò)增組過(guò)表達(dá),這些基因都受到IFN-γ通路的調(diào)控,提示在染色體9p24.1基因片段擴(kuò)增組中IFN-γ通路較為活躍。結(jié)論:本研究通過(guò)臨床組織樣本采集、細(xì)胞基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,揭示了染色體9p24.1基因片段的擴(kuò)增在三陰性乳腺癌免疫逃逸中的重要作用。染色體9p24.1基因片段的擴(kuò)增通過(guò)JAK2/STAT1信號(hào)通路,增加細(xì)胞對(duì)IFN-γ誘導(dǎo)細(xì)胞表面PD-L1表達(dá)的敏感性,JAK2抑制劑能夠完全阻斷IFN-γ的誘導(dǎo)作用,提示在三陰性乳腺癌中聯(lián)合使用JAK2抑制劑和PD-1/PD-L1抑制劑的治療前景。同時(shí),機(jī)體內(nèi)PD-L1的表達(dá)水平是一個(gè)很易受到腫瘤微環(huán)境影響的蛋白,染色體9p24.1基因片段的擴(kuò)增水平能夠達(dá)到和Erb B2/HER2相同的水平,提示FISH檢測(cè)染色體9p24.1基因片段的擴(kuò)增水平能夠作為預(yù)測(cè)PD-1/PD-L1抑制劑治療療效和患者預(yù)后的指標(biāo)之一。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R737.9

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