【摘要】：胸腺肽αl (Thymosin α1, Tα1)是一種由的胸腺分泌的,含有28個氨基酸的多肽。作為免疫調節(jié)劑,胸腺肽α1通過多種機制作用于人體免疫系統(tǒng),并被廣泛用于病毒性肝炎、免疫缺陷等疾病的治療,近來,有多項動物及臨床實驗研究將胸腺肽α1應用于腫瘤治療,但其療效并不理想,胸腺肽αl在腫瘤治療中發(fā)揮的作用及機制尚未明確。髓系抑制性細胞(Myeloid-derived suppressor cells, MDSC)是近來發(fā)現(xiàn)的一群骨髓來源的具有免疫抑制功能的異質性細胞,研究表明其在促進腫瘤免疫逃逸及腫瘤生長的過程中發(fā)揮重要的作用。之前有關胸腺肽αl的研究主要集中在其對免疫效應細胞的作用,而其對于免疫抑制性細胞的影響及由此產生抑制腫瘤免疫的效果卻少有了解。本研究旨在探討胸腺肽αl對荷瘤小鼠體內MDSC數(shù)量和功能的影響及其作用機制。利用小鼠肺癌細胞3LL建立肺癌腫瘤模型,體內注射胸腺肽αl不能阻止腫瘤生長,而與吉西他濱聯(lián)用后,腫瘤生長受到顯著抑制,胸腺肽αl與吉西他濱聯(lián)用方案顯示出比二者單用更好的抗腫瘤效果。分析治療后的荷瘤小鼠體內免疫細胞,結果顯示胸腺肽αl可以提高CD8+T細胞水平,對荷瘤小鼠體內MDSC數(shù)量無明顯影響,分離MDSC后行T細胞抑制試驗,結果顯示經胸腺肽αl治療后的小鼠體內MDSC的抑制功能顯著增強。分析MDSC抑制功能相關分子表達變化,實時定量PCR實驗發(fā)現(xiàn),胸腺肽a1處理后MDSC胞內精氨酸酶(Arginase 1, ARG1)表達顯著上調。胸腺肽a1的確切受體尚不明確,利用PCR技術我們發(fā)現(xiàn)胸腺肽αl處理后,MDSC的TLR/MyD88信號通路被激活,MyD88表達明顯上調,在體內外阻斷MyD88信號通路后,ARG1表達下降,MDSC的抑制功能也隨之減弱。因此,我們的研究結果表明,在腫瘤治療中,胸腺肽α1在提高CD8+T細胞水平的同時也能夠激活MDSC,提高MDSC的免疫抑制功能,從而影響胸腺肽α1的抗腫瘤效果,而且我們也證實胸腺肽a1對于MDSC的激活作用是通過TLR/MyD88信號通路介導,引起ARG1表達升高,從而增強MDSC的免疫抑制功能。我們的研究首次展示了胸腺肽α1作用于免疫抑制性細胞MDSC的線索和依據,為胸腺肽α1在腫瘤治療中更好應用提供了新的角度。
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【學位授予單位】：中國人民解放軍醫(yī)學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R730.5

【共引文獻】

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本文編號：2470320