【摘要】：研究背景肝細(xì)胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)是全世界最常見及預(yù)后惡劣的惡性腫瘤之一,嚴(yán)重威害著人類的生命健康。而HCC病人術(shù)后具有極高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致其死亡率較高的的重要因素。因而,進(jìn)一步系統(tǒng)深入開展HCC侵襲轉(zhuǎn)移的功能及機(jī)制研究將有助于探索新的HCC治療措施與手段,對進(jìn)一步提高HCC的治療效果具有重要的意義。ARHGEF7是鳥嘌呤核苷酸交換因子家族中重要一員,近年來研究發(fā)現(xiàn)其通過調(diào)節(jié)細(xì)胞間粘附點(diǎn)及促進(jìn)偽足的突出,影響細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)、增殖及凋亡,從而誘導(dǎo)血管通透性改變,最終導(dǎo)致腫瘤的形成。進(jìn)而有研究提示胃癌細(xì)胞中ARHGEF7表達(dá)水平明顯高于癌旁和正常組織；ARHGEF7可通過激活Yap/Taz并使其過度表達(dá)從而促進(jìn)乳腺癌的增殖及遷移；ARHGEF7在腎癌細(xì)胞中的蛋白表達(dá)水平明顯高于HEK293細(xì)胞。這些皆提示ARHGEF7在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中可能發(fā)揮極其重要的作用。我們前期的初步研究也表明ARHGEF7 mRNA和蛋白質(zhì)水平在HCC組織表達(dá)明顯高于相應(yīng)癌旁組織和正常HCC組織,且與HCC腫瘤多發(fā)結(jié)節(jié)、Edmondson-Steiner分級及伴有靜脈浸潤密切相關(guān)。這些提示了ARHGEF7可能參與HCC的發(fā)生發(fā)展過程,但具體的作用機(jī)制目前尚不明確。因此,本研究我們在分析HCC組織中ARHGEF7表達(dá)情況的基礎(chǔ)上,進(jìn)而研究其在多種不同侵襲轉(zhuǎn)移能力的肝癌細(xì)胞系中的表達(dá)情況,并針對高表達(dá)ARHGEF7的細(xì)胞株通過慢病毒介導(dǎo)的sh-RNA干擾技術(shù)抑制其表達(dá),通過一系列體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究ARHGEF7促進(jìn)HCC侵襲轉(zhuǎn)移的作用及可能分子機(jī)制。目的及意義研究人HCC組織及細(xì)胞中ARHGEF7的表達(dá)情況,探討其與HCC臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系,通過慢病毒感染技術(shù)構(gòu)建抑制ARHGEF7的ARHGEF7細(xì)胞系,并通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究ARHGEF7在HCC中的生物學(xué)作用。這些研究為闡明ARHGEF7促進(jìn)HCC侵襲轉(zhuǎn)移的具體作用機(jī)制奠定基礎(chǔ),并為后續(xù)研發(fā)針對HCC靶向治療新的高效靶點(diǎn)提供全新的思路和方法。方法和結(jié)果1.ARHGEF7 mRNA和蛋白在HCC組織中高表達(dá)并與臨床病理特征和預(yù)后密切相關(guān)首先運(yùn)用實(shí)時(shí)定量PCR(QRT-PCR)技術(shù)檢測30例新鮮的HCC組織及其對應(yīng)的鄰近非瘤肝組織(Adjacent Normal Liver Tissues,ANLT),5例相對正常肝組織(Normal Liver Tissues,NL)中ARHGEF7 mRNA的表達(dá)水平。結(jié)果顯示,HCC中ARHGEF7 mRNA表達(dá)豐度明顯高于ANLT及NL(P0.01)。進(jìn)而采用Western blot方法檢測同一批組織標(biāo)本。結(jié)果顯示,ARHGEF7蛋白在HCC中的相對表達(dá)水平也明顯高于相應(yīng)的ANLT和NL(P0.01)。進(jìn)一步分析HCC中ARHGEF7的mRNA與蛋白表達(dá)強(qiáng)度的相關(guān)性時(shí),結(jié)果提示HCC組織中ARHGEF7的mRNA表達(dá)水平與其蛋白表達(dá)水平呈顯著的正相關(guān)(r=0.843,P0.01),HCC中ARHGEF7的mRNA表達(dá)水平越高,ARHGEF7的蛋白表達(dá)水平也越高。進(jìn)而將HCC組織標(biāo)本按不同的臨床病理特征進(jìn)行分組并比較組間ARHGEF7 mRNA及蛋白的表達(dá)差異,結(jié)果顯示ARHGEF7 mRNA及蛋白的表達(dá)水平均與有無包膜、結(jié)節(jié)數(shù)目、TNM分期、Edmondson-Steiner分級及靜脈浸潤等臨床病理特征密切相關(guān)(P0.05)。2. ARHGEF7在HCC細(xì)胞系中高表達(dá)并與其侵襲轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān)為驗(yàn)證我們在手術(shù)切除新鮮HCC組織中的結(jié)果,我們采用QRT-PCR方法檢測了ARHGEF7 mRNA在六種不同侵襲轉(zhuǎn)移能力的肝癌細(xì)胞系：HepG2、 SMMC-7721、Huh-7、MHCC-97L、MHCC-97H和HCCLM3的表達(dá)情況,并采用正常的肝細(xì)胞系HL-7702作為對照細(xì)胞。結(jié)果顯示ARHGEF7 mRNA在六種不同侵襲轉(zhuǎn)移能力的肝癌細(xì)胞系中的表達(dá)強(qiáng)度明顯高于HL-7702,提示其在肝癌細(xì)胞系中的表達(dá)強(qiáng)度隨侵襲轉(zhuǎn)移能力的增強(qiáng)而升高。我們進(jìn)一步采用Western blot方法檢測了ARHGEF7蛋白在肝癌細(xì)胞系中的表達(dá)水平。結(jié)果顯示,ARHGEF7蛋白在這六種肝癌細(xì)胞系中的表達(dá)明顯高于其在HL-7702中的表達(dá)水平,差異具有顯著性意義(任意兩者之間P0.05)。3. Training cohort中ARHGEF7高表達(dá)與肝癌臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系我們在Training cohort組中采用免疫組化方法(IHC)檢測92例HCC石蠟組織標(biāo)本中ARHGEF7的表達(dá)情況并分析其與HCC臨床病理特征的關(guān)系。結(jié)果表明,ARHGEF7主要分布于細(xì)胞漿內(nèi),ARHGEF7的高表達(dá)與HCC有肝硬化、包膜形成、多個(gè)腫瘤結(jié)節(jié)、TNM分期高及Edmondson-Steiner分級高密切相關(guān)(P0.05)。ARHGEF7高表達(dá)組HCC病人的中位總體生存時(shí)間明顯短于ARHGEF7低表達(dá)組,總體生存率亦明顯低于ARHGEF7低表達(dá)組(P=0.001)。與之相似,ARHGEF7高表達(dá)組的中位無瘤生存時(shí)間明顯短于低表達(dá)組,其無瘤生存率也顯者低于ARHGEF7低表達(dá)組(P=0.003)。我們進(jìn)而針對總生存時(shí)同及無瘤生存時(shí)間利用臨床隨訪資料建立Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型并進(jìn)行分析�？偵鏁r(shí)間組進(jìn)行單因素Cox回歸分析時(shí),發(fā)現(xiàn)有無肝硬化、是否有包膜、腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)、TNM分期、Edmondson-Steiner分級及ARHGEF7表達(dá)水平這6項(xiàng)因素與HCC病人的預(yù)后相關(guān)；但進(jìn)一步行多因素Cox回歸分析時(shí),發(fā)現(xiàn)有無肝硬化、腫瘤直徑、Edmondson-Steiner分級、是否存在靜脈侵犯及ARHGEF7表達(dá)水平這5項(xiàng)成為影響HCC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而無瘤生存時(shí)間組進(jìn)行單因素Cox回歸分析時(shí),發(fā)現(xiàn)有無肝硬化、是否有包膜、腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)、Edmondson-Steiner分級及ARHGEF7表達(dá)水平這5項(xiàng)因素與HCC病人的預(yù)后相關(guān)；進(jìn)一步行多因素Cox回歸分析時(shí),腫瘤直徑及ARHGEF7表達(dá)水平這2項(xiàng)成為影響HCC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。4. Validation cohort中ARHGEF7高表達(dá)與肝癌臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系為了驗(yàn)證前面結(jié)果,我們進(jìn)而在Validation cohort組中采用IHC檢測65例HCC石蠟組織標(biāo)本中ARHGEF7的表達(dá)情況并分析其表達(dá)水平與臨床病理特征的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn),ARHGEF7主要分布在細(xì)胞漿內(nèi),ARHGEF7的高表達(dá)與HCC無包膜形成、多個(gè)腫瘤結(jié)節(jié)、TNM分期、Edmondson-Steiner分級及靜脈浸潤密切相關(guān)(P0.05)。ARHGEF7高表達(dá)組HCC病人的中位總體生存時(shí)間明顯短于ARHGEF7低表達(dá)組,總體生存率亦明顯低于ARHGEF7低表達(dá)組(P=0.009)。與之相似,ARHGEF7高表達(dá)組病人的中位無瘤生存時(shí)間顯著短于低表達(dá)組,其無瘤生存率也明顯低于低表達(dá)組(P=0.005)。我們進(jìn)一步針對總生存時(shí)間及無瘤生存時(shí)間利用臨床隨訪資料建立Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型�？偵鏁r(shí)間組進(jìn)行單因素Cox回歸分析時(shí),發(fā)現(xiàn)是否存在包膜、腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)、Edmondson-Steiner分級、是否存在靜脈浸潤及ARHGEF7表達(dá)水平這5項(xiàng)因素與HCC病人的預(yù)后非常相關(guān)；進(jìn)一步行多因素Cox回歸分析時(shí),發(fā)現(xiàn)腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)、TNM分期、是否存在靜脈侵犯及ARHGEF7表達(dá)水平這4項(xiàng)成為影響HCC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而無瘤生存時(shí)間組進(jìn)行單因素Cox回歸分析時(shí)發(fā)現(xiàn),是否存在包膜、腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)、Edmondson-Steiner分級、靜脈浸潤及ARHGEF7表達(dá)水平這5項(xiàng)因素與HCC病人的預(yù)后非常相關(guān)；多因素Cox回歸分析時(shí)發(fā)現(xiàn),結(jié)節(jié)數(shù)目、TNM分期、靜脈浸潤及ARHGEF7表達(dá)水平這4項(xiàng)成為影響HCC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。5.通過慢病毒所介導(dǎo)的sh-RNA敲低HCCLM3細(xì)胞系中ARHGEF7的表達(dá)進(jìn)而我們選擇了一種具有較高侵襲轉(zhuǎn)移能力的HCCLM3細(xì)胞,作為我們后續(xù)進(jìn)一步研究HCC功能及機(jī)制實(shí)驗(yàn)的細(xì)胞,通過慢病毒感染技術(shù),構(gòu)建抑制ARHGEF7的ARHGEF7細(xì)胞系(KD組)和對照組HCCLM3vector細(xì)胞系(NC組)。感染后72h后觀察到細(xì)胞熒光分布達(dá)到90%以上,且未觀測到大面積細(xì)胞死亡的現(xiàn)象。接著采用QRT-PCR檢測ARHGEF7在HCCLM3細(xì)胞系中的表達(dá)水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn)KD組細(xì)胞中的ARHGEF7 mRNA水平較NC組明顯降低,敲低效率達(dá)到83.3%(P0.05)。進(jìn)一步采用WB法檢測HCCLM3中ARHGEF7蛋白水平的表達(dá)。結(jié)果表明KD組ARHGEF7蛋白表達(dá)量明顯低于NC組(P0.05)。證明慢病毒能夠有效感染靶細(xì)胞,且很好的抑制HCCLM3HCC細(xì)胞系中ARHGEF7的表達(dá),為后續(xù)研究該基因的功能及機(jī)制試驗(yàn)奠定基礎(chǔ)。6.體外抑制ARHGEF7的表達(dá)可以抑制肝癌細(xì)胞侵襲遷移并降低其黏附能力我們采用劃痕愈合實(shí)驗(yàn)、Transwell侵襲小室實(shí)驗(yàn)來檢測ARHGEF7在體外對肝癌細(xì)胞的遷移運(yùn)動(dòng)能力。劃痕愈合實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：NC組和KD組細(xì)胞8小時(shí)平均遷移率無明顯差異(P0.05),而兩組細(xì)胞24小時(shí)平均遷移率則存在明顯差異(P0.05),提示抑制ARHGEF7表達(dá)后HCCLM3遷移運(yùn)動(dòng)能力顯著下降。Transwell侵襲小室實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示KD組細(xì)胞穿透的細(xì)胞數(shù)量明顯較NC組細(xì)胞減少(P0.05)。另外,我們采用細(xì)胞骨架免疫熒光染色來檢測抑制ARHGEF7后對肝癌細(xì)胞形態(tài)學(xué)方面的影響,我們觀測到NC組肝癌細(xì)胞的形態(tài)相比KD組肝癌細(xì)胞肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架發(fā)生顯著的改變。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道ARHGEF7與細(xì)胞粘附之間存在相互聯(lián)系,我們進(jìn)一步采用同質(zhì)性和異質(zhì)性粘附實(shí)驗(yàn)明確ARHGEF7是否可調(diào)控肝癌細(xì)胞的粘附作用。結(jié)果提示KD組細(xì)胞的同質(zhì)性粘附能力比NC組明顯增強(qiáng)(P0.05),而KD組細(xì)胞異質(zhì)性粘附能力則明顯減弱(P0.05)。以上結(jié)果表明,抑制ARHGEF7的表達(dá)可在體外影響肝癌細(xì)胞的粘附作用并可抑制其侵襲轉(zhuǎn)移。7.體外抑制ARHGEF7的表達(dá)不影響肝癌細(xì)胞的增殖和凋亡接著我們采用MTT法對細(xì)胞生長進(jìn)行計(jì)數(shù),并繪制生長曲線,以期驗(yàn)證ARHGEF7對于肝癌細(xì)胞增殖的影響。結(jié)果顯示：KD組與NC組細(xì)胞在第7天的細(xì)胞計(jì)數(shù)差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其增殖能力無明顯區(qū)別(P0.05)。我們又通過集落形成實(shí)驗(yàn)來檢測ARHGEF7對肝癌細(xì)胞在體外形成集落的能力。結(jié)果提示ARHGEF7不能有效促進(jìn)肝癌細(xì)胞的集落形成,KD組細(xì)胞的集落形成數(shù)與NC組細(xì)胞無明顯差異(P0.05)。為了進(jìn)一步驗(yàn)證ARHGEF7是否對肝癌細(xì)胞體外的生長具有作用,我們采用流式細(xì)胞技術(shù)檢測KD組及NC組的細(xì)胞周期,結(jié)果提示相比NC組,KD組處于G2/M期的細(xì)胞增加(P0.05),處于S期的細(xì)胞減少(P0.05),處于G1期的無顯著變化(P0.05)。結(jié)果表明ARHGEF7不能有效促進(jìn)肝癌細(xì)胞體外的增殖。進(jìn)而我們采用流式細(xì)胞檢測NC和KD組HCCLM3細(xì)胞的凋亡情況。結(jié)果顯示相比NC組,KD組細(xì)胞無明顯凋亡(P0.05)。以上結(jié)果表明ARHGEF7在體外不影響其增殖凋亡。8.裸鼠皮下成瘤體內(nèi)抑制ARHGEF7的表達(dá)可以抑制肝癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移我們通過建立HCCLM3裸鼠原位種植模型,來在體內(nèi)環(huán)境研究抑制ARHGEF7后對肝癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移能力的影響,我們分別將NC組和KD組HCCLM3細(xì)胞分別種植在裸鼠皮下,觀察并比較NC組和KD組細(xì)胞原位種植瘤的生長情況及肺部轉(zhuǎn)移情況。結(jié)果顯示,KD組裸鼠皮下原位種植瘤的平均體積明顯小于NC組(P0.05)。我們將KD組和NC組的皮下種植瘤剝離后固定包埋,并分別切片行HE染色及免疫組化法檢測兩組種植瘤中ARHGEF7的表達(dá)情況。結(jié)果提示,KD組種植瘤組織中ARHGEF7的表達(dá)水平明顯低于NC組,驗(yàn)證了我們慢病毒感染的有效性。我們進(jìn)一步將NC組及KD組裸鼠的肺組織行連續(xù)切片并行HE染色,比較兩組細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移的潛能。結(jié)果提示,NC組5只裸鼠中有4只發(fā)生了肺轉(zhuǎn)移,而KD組5只裸鼠中僅有1只發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移灶,兩組間比較具有顯著性差異(P0.05)。這些結(jié)果表明,慢病毒抑制ARHGEF7的表達(dá)后,肝癌細(xì)胞在體內(nèi)的成瘤能力和轉(zhuǎn)移能力被顯著抑制。9.裸鼠原位成瘤體內(nèi)抑制ARHGEF7的表達(dá)可以抑制肝癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移將前期兩組原位裸鼠成瘤形成的皮下腫瘤組織分別取出切碎并種植于另外兩組裸鼠(各10只)的肝臟被膜下,觀察并比較NC組和KD組肝臟原位種植瘤成瘤能力及最后體積。結(jié)果提示,NC組10只裸鼠均形成了肝臟腫瘤,而KD組10只裸鼠中只有7只形成肝臟腫瘤,且NC組肝臟原位種植瘤的平均相對體積明顯大于KD組(P0.05)。進(jìn)而我們將NC組和KD組的肝臟種植瘤制作石蠟切片,分別行HE染色及免疫組化法檢測兩組肝臟種植瘤組織中ARHGEF7的表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),NC組肝臟種植瘤組織中ARHGEF7的表達(dá)水平明顯高于KD組,這進(jìn)一步驗(yàn)證了我們慢病毒所介導(dǎo)的sh-RNA抑制的有效性。更有意思的是,我們的結(jié)果顯示NC組的10只裸鼠中有8只在種植部位以外的肝臟組織發(fā)現(xiàn)了腫瘤結(jié)節(jié)(即肝內(nèi)轉(zhuǎn)移),而KD組的10只裸鼠中僅有2只存在肝內(nèi)轉(zhuǎn)移,兩組間比較具有顯著性差異(P0.05)。進(jìn)而,我們將NC組和KD組裸鼠的肺組織連續(xù)切片行HE染色并鏡檢,比較兩組細(xì)胞發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的能力。結(jié)果顯示,NC組裸鼠中有5只發(fā)生了肺轉(zhuǎn)移,而KD組裸鼠僅有1只出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移,兩組比較具有顯著意義(P0.05)。上述結(jié)果進(jìn)一步顯示,ARHGEF7的表達(dá)被抑制后,裸鼠肝內(nèi)及肺轉(zhuǎn)移均明顯減少,肝癌細(xì)胞在體內(nèi)的成瘤能力和轉(zhuǎn)移能力被顯著抑制。主要結(jié)論1. ARHGEF7在肝癌組織和肝癌細(xì)胞系中的mRNA與蛋白表達(dá)水平均明顯上調(diào)；2. ARHGEF7在肝癌組織中的高表達(dá)與肝硬化、包膜形成、結(jié)節(jié)數(shù)目、TNM分期、Edmondson-Steiner分級及靜脈浸潤等臨床病理特征密切相關(guān),是影響肝癌病人預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；3.體外抑制ARHGEF7的表達(dá)可抑制肝癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移并影響其黏附能力,但不影響肝癌細(xì)胞的增殖和凋亡；4.體內(nèi)抑制ARHGEF7的表達(dá)可以抑制肝癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移；5. ARHGEF7可作為一個(gè)判斷肝癌病人預(yù)后的潛在標(biāo)志物及針對肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的潛在治療靶點(diǎn)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R735.7

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本文編號：2453030