【摘要】：雌激素在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的作用。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,介導(dǎo)雌激素效應(yīng)的主要媒介是位于細(xì)胞核的核雌激素受體(nuclear estrogen receptors,n ERs)ERα與ERβ,它們可作為轉(zhuǎn)錄因子與順式作用的雌激素反應(yīng)元件(estrogen response element,ERE)相結(jié)合調(diào)節(jié)下游靶基因的表達(dá)。G蛋白偶聯(lián)雌激素受體(G-protein coupled estrogen receptor,GPER),也稱(chēng)G蛋白受體30(G-protein receptor,GPR30),是近年來(lái)被鑒定出的第三種獨(dú)立作用的新型雌激素受體,可同時(shí)被雌激素及雌激素受體拮抗劑他莫昔芬(tamoxifen,TAM)活化,參與乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲、血管生成、藥物耐受等惡性生物學(xué)行為。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblasts,CAFs)是乳腺癌微環(huán)境的主要成分,它通過(guò)分泌多種細(xì)胞因子調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng),同時(shí)分泌基質(zhì)金屬蛋白酶等參與細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)重構(gòu),利于腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移等。因此,腫瘤細(xì)胞與CAFs之間的“cross-talk”被認(rèn)為是促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵步驟之一。前期研究提示:CAFs體外單獨(dú)培養(yǎng)條件下,GPER主要表達(dá)于細(xì)胞核中,雌激素可活化GPER/EGFR/ERK通路調(diào)控下游靶基因c-fos與CTGF的表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)CAFs細(xì)胞增殖與遷移;TAM亦可活化GPER上調(diào)CAFs中芳香化酶(CYP19A1)的基因表達(dá),促進(jìn)局部雌激素的合成,可能在參與TAM耐受中具有重要作用。然而,現(xiàn)有研究主要集中于CAFs細(xì)胞本身的GPER生物學(xué)功能:如促進(jìn)CAFs細(xì)胞增殖、遷移等,對(duì)乳腺癌細(xì)胞與CAFs之間的“cross-talk”是否影響CAFs中GPER的細(xì)胞內(nèi)定位及其下游生物學(xué)效應(yīng)仍然不清楚。本研究擬進(jìn)一步探討乳腺癌細(xì)胞誘導(dǎo)微環(huán)境CAFs中GPER發(fā)生核漿轉(zhuǎn)位的現(xiàn)象與潛在機(jī)制,及其核漿轉(zhuǎn)位對(duì)腫瘤能量代謝與多藥耐受中的可能作用。主要分為以下五個(gè)部分:1.乳腺癌細(xì)胞對(duì)微環(huán)境CAFs中GPER核漿定位的影響及其核漿分布與臨床病理變量的相關(guān)性目的:探討不同亞型的乳腺癌細(xì)胞對(duì)微環(huán)境CAFs中GPER核漿定位的影響及其核漿分布與臨床病理變量的相關(guān)性。方法:應(yīng)用免疫組化(immunohistochemistry,IHC)染色檢測(cè)21例正常乳腺組織、231例原發(fā)性乳腺癌及53對(duì)TAM耐藥前后的乳腺癌組織標(biāo)本中間質(zhì)成纖維細(xì)胞(tumor stromal fibroblasts,TSFs)內(nèi)GPER的表達(dá)與定位情況,并與腫瘤臨床病理變量進(jìn)行相關(guān)性分析。采用細(xì)胞免疫熒光(immunofluorescence,IF)方法檢測(cè)直接與間接共培養(yǎng)前后CAFs中GPER細(xì)胞內(nèi)定位的變化。利用蛋白免疫印跡(western blotting,WB)檢測(cè)不同亞型的腫瘤細(xì)胞條件培養(yǎng)基(conditioned medium,CM)處理前后CAFs中GPER的核漿表達(dá)量。結(jié)果:(1).45%(104/231)的原發(fā)性乳腺癌組織中TSFs呈現(xiàn)GPER陽(yáng)性表達(dá),其中80例(76.9%)表現(xiàn)為單純性細(xì)胞漿表達(dá),24例(23.1%)表現(xiàn)為核漿聯(lián)合表達(dá)類(lèi)型。臨床病理變量統(tǒng)計(jì)分析提示TSFs中GPER單純性細(xì)胞漿表達(dá)與不良臨床分期(P=0.001)及較差腫瘤分子亞型(P0.001)顯著相關(guān)。此外,GPER在TSFs細(xì)胞漿中的表達(dá)量隨腫瘤惡性程度增加及腫瘤獲得TAM耐受而顯著升高(P0.05)。(2).體外單獨(dú)培養(yǎng)條件下,GPER主要表達(dá)于乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞漿中,而在CAFs中則主要表達(dá)于細(xì)胞核。將CAFs與不同亞型的乳腺癌細(xì)胞直接共培養(yǎng)24h后均可觀察到CAFs中GPER的表達(dá)定位由細(xì)胞核轉(zhuǎn)位入細(xì)胞漿中,而腫瘤細(xì)胞中則未觀察到明顯的GPER轉(zhuǎn)位現(xiàn)象。進(jìn)一步用腫瘤細(xì)胞條件培養(yǎng)基分別處理CAFs 12h、24h、36h、48h后亦可檢測(cè)到GPER在細(xì)胞核中的蛋白表達(dá)逐漸降低,而在細(xì)胞漿中的表達(dá)量顯著升高。更加有趣的是,高惡性程度及獲得藥物耐受(TAM及阿霉素耐藥)的乳腺癌細(xì)胞亞型其誘導(dǎo)CAFs中GPER發(fā)生細(xì)胞漿轉(zhuǎn)位的能力更強(qiáng)。結(jié)論:GPER主要表達(dá)于TSFs的細(xì)胞漿中。與核漿聯(lián)合表達(dá)類(lèi)型相比,其在TSFs中的單純性細(xì)胞漿表達(dá)可能預(yù)示著更差的臨床預(yù)后及TAM藥物耐受;乳腺癌細(xì)胞與CAFs之間的“cross-talk”可顯著誘導(dǎo)CAFs中GPER轉(zhuǎn)位入細(xì)胞漿,且以上轉(zhuǎn)位現(xiàn)象更易發(fā)生于高惡性程度及耐藥乳腺癌細(xì)胞中,提示CAFs中GPER的核漿轉(zhuǎn)位可能在促進(jìn)腫瘤進(jìn)展及藥物耐受中具有重要作用。2.乳腺癌細(xì)胞誘導(dǎo)CAFs中GPER發(fā)生細(xì)胞漿轉(zhuǎn)位的機(jī)制研究目的:探討乳腺癌細(xì)胞誘導(dǎo)CAFs中GPER發(fā)生核漿轉(zhuǎn)位的機(jī)制。方法:應(yīng)用免疫共沉淀法(co-immunoprecipitation,Co-IP)檢測(cè)乳腺癌細(xì)胞條件培養(yǎng)基處理前后CAFs中GPER與核輸出蛋白CRM1的相互結(jié)合情況。生物信息學(xué)方法預(yù)測(cè)GPER氨基酸序列中的潛在核輸出信號(hào)(nuclear export signals,NES)序列,并對(duì)該序列進(jìn)行突變,采用細(xì)胞免疫熒光法檢測(cè)NES序列突變前后,腫瘤細(xì)胞條件培養(yǎng)基對(duì)CAFs中GPER細(xì)胞內(nèi)定位的影響。利用蛋白免疫印跡法檢測(cè)腫瘤細(xì)胞條件培養(yǎng)基活化CAFs中MAPKs及PI3K下游各信號(hào)通路情況,并進(jìn)一步應(yīng)用CRM1特異性抑制劑來(lái)普霉素B(leptomycin B,LMB)及以上各信號(hào)通路的小分子特異性抑制劑干擾CRM1運(yùn)輸功能與上游調(diào)控信號(hào)后,細(xì)胞免疫熒光及蛋白免疫印跡法分別檢測(cè)CAFs中GPER的核漿分布與表達(dá)量。結(jié)果:(1).不同亞型的乳腺癌細(xì)胞條件培養(yǎng)基處理CAFs后均可顯著觀察到GPER與核輸出蛋白CRM1的相互結(jié)合;查閱文獻(xiàn)報(bào)道及生物信息學(xué)方法可預(yù)測(cè)到GPER氨基酸序列中的NES序列(YFINLAVADLILV),對(duì)其進(jìn)行突變后(YFINLAVADAAAV),可明顯阻斷乳腺癌細(xì)胞誘導(dǎo)CAFs中GPER的細(xì)胞漿轉(zhuǎn)位現(xiàn)象,應(yīng)用CRM1特異性抑制劑LMB(5ng/ml)干擾CRM1輸出功能亦得到以上類(lèi)似結(jié)果。(2).腫瘤細(xì)胞條件培養(yǎng)處理CAFs后,在不同時(shí)間點(diǎn)(5min、15min、30min、60min、120min)可檢測(cè)到MAPK/ERK、MAPK/P38、MAPK/JNK及PI3K/AKT信號(hào)通路被顯著活化,分別應(yīng)用以上信號(hào)通路特異性抑制劑U0126(10μM)、SB203580(SB,10μM)、SP600125(SP,10μM)、Wortmannin(WM,10μM)特異性阻斷CRM1的上游潛在調(diào)控信號(hào)后發(fā)現(xiàn),僅PI3K/AKT抑制劑WM可顯著抑制CAFs中GPER的核漿轉(zhuǎn)位。結(jié)論:核輸出蛋白CRM1通過(guò)識(shí)別CAFs中GPER氨基酸序列中的NES序列介導(dǎo)其細(xì)胞核轉(zhuǎn)位入細(xì)胞漿的出核過(guò)程;篩選文獻(xiàn)中報(bào)道的有關(guān)CRM1上游潛在調(diào)控信號(hào)后明確CAFs中PI3K/AKT信號(hào)通路的活化在促進(jìn)GPER出核過(guò)程中具有關(guān)鍵作用。3.不同核漿定位下CAFs中GPER介導(dǎo)的下游信號(hào)通路活化情況目的:探討不同核漿定位下CAFs中GPER介導(dǎo)的下游信號(hào)通路活化情況。方法:應(yīng)用蛋白免疫印跡法檢測(cè)乳腺癌細(xì)胞條件培養(yǎng)基處理前后GPER三種激動(dòng)劑17β-雌二醇(17β-estradiol,E2)、G1、TAM活化CAFs中GPER介導(dǎo)的下游EGFR/ERK、EGFR/AKT及c AMP/PKA信號(hào)通路的活化情況。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(enzyme-linked immunosorbnent assay,ELISA)檢測(cè)不同處理?xiàng)l件下CAFs細(xì)胞內(nèi)c AMP的表達(dá)變化。利用蛋白免疫印跡及細(xì)胞免疫熒光法檢測(cè)GPER/c AMP/PKA下游c AMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(c AMP response element binding protein,CREB)的活化及磷酸化CREB(p-CREB)在CAFs細(xì)胞核中的表達(dá)情況。結(jié)果:(1).CAFs單獨(dú)培養(yǎng)條件下,E2(100n M)、GPER特異性激動(dòng)劑G1(100n M)、TAM(100n M)可顯著活化細(xì)胞內(nèi)EGFR/ERK、EGFR/AKT信號(hào)通路,c AMP/PKA信號(hào)則未見(jiàn)明顯活化。有趣的是,用三陰性乳腺癌MDA-MB-468細(xì)胞條件培養(yǎng)基(MDA-MB-468/CM)預(yù)處理CAFs 36h條件下,E2、G1、TAM可明顯促進(jìn)細(xì)胞中c AMP及下游磷酸化PKA(p-PKA)的表達(dá),并同時(shí)活化EGFR/AKT信號(hào)通路,而ERK信號(hào)則未見(jiàn)明顯改變。應(yīng)用NES序列突變GPER(M)、CRM1特異性抑制劑LMB(5ng/ml)與PI3K/AKT抑制劑WM(10μM)阻斷GPER的細(xì)胞漿轉(zhuǎn)位后顯著抑制E2、G1及TAM誘導(dǎo)的c AMP/PKA信號(hào)通路活化,EGFR/ERK信號(hào)被重新激活。(2).細(xì)胞漿GPER依賴(lài)性的c AMP/PKA信號(hào)通路活化特異性促進(jìn)其下游p-CREB在CAFs細(xì)胞核上的蛋白表達(dá),GPER(M)、c AMP特異性抑制劑MDL-12330(MDL,20μM)與PKA特異性抑制劑H-89(1μM)可明顯阻斷以上變化。結(jié)論:乳腺癌細(xì)胞與CAFs之間的“cross-talk”不僅影響GPER在CAFs中的細(xì)胞內(nèi)定位,更進(jìn)一步影響GPER活化后所介導(dǎo)的下游信號(hào)通路變化,提示不同生理功能條件下,CAFs中可能存在細(xì)胞核GPER依賴(lài)性的ERK信號(hào)與細(xì)胞漿GPER依賴(lài)性的PKA信號(hào)活化等多種作用模式,或在促進(jìn)腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮著不同的功能效應(yīng);細(xì)胞漿GPER依賴(lài)性的c AMP/PKA信號(hào)通路顯著促進(jìn)下游轉(zhuǎn)錄因子CREB的活化,結(jié)合前期研究及文獻(xiàn)報(bào)道,CAFs中GPER/c AMP/PKA/CREB信號(hào)通路的功能尚不明確。因此,深入研究GPER/c AMP/PKA/CREB信號(hào)通路及其下游靶基因有助于進(jìn)一步了解CAFs中GPER的生物學(xué)功能。4.細(xì)胞漿GPER依賴(lài)性的下游c AMP/PKA/CREB信號(hào)通路活化對(duì)乳腺癌CAFs能量代謝的影響目的:探討CAFs中細(xì)胞漿GPER依賴(lài)性的下游c AMP/PKA/CREB信號(hào)通路活化及其靶基因改變對(duì)CAFs糖代謝的影響。方法:結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道及生物信息學(xué)分析芯片數(shù)據(jù)中轉(zhuǎn)錄因子CREB下游的潛在靶基因及其可能涉及的生物學(xué)功能情況。實(shí)時(shí)定量熒光PCR(quantitative real-time PCR,q RT-PCR)檢測(cè)不同處理?xiàng)l件下CAFs中糖代謝關(guān)鍵基因HK2、PFK1、PKM2、G6PD、PDK4、PDK1、LDHA、LDHB、LDHC的表達(dá)變化以篩選GPER/c AMP/PKA/CREB下游潛在靶基因。染色質(zhì)免疫共沉淀(chromatin immunoprecipitation,CHIP)明確轉(zhuǎn)錄因子CREB靶向調(diào)控下游靶基因表達(dá)情況。應(yīng)用葡萄糖、乳酸、丙酮酸檢測(cè)試劑盒與Mito-Tracker Green線粒體熒光探針?lè)謩e檢測(cè)不同處理?xiàng)l件下CAFs的有氧糖酵解及線粒體活性狀況。18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography,18F-FDG PET/CT)回顧性分析42例臨床乳腺癌患者腫瘤組織內(nèi)間質(zhì)成纖維細(xì)胞(TSFs)中細(xì)胞漿GPER的表達(dá)與腫瘤(包括原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶)代謝活性及藥物反應(yīng)性的關(guān)系。結(jié)果:(1).結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道及生物信息學(xué)預(yù)測(cè)分析轉(zhuǎn)錄因子CREB下游具有大量與細(xì)胞代謝相關(guān)的潛在靶基因(1400個(gè)),其中糖代謝關(guān)鍵基因包括HK2、PFK1、PKM2、G6PD、PDK4、PDK1、LDHA、LDHB、LDHC等。q RT-PCR篩選并驗(yàn)證得到以上基因中PDK4與LDHB表達(dá)受GPER/c AMP/PKA/CREB信號(hào)通路所調(diào)控,且呈現(xiàn)細(xì)胞漿GPER依賴(lài)性,應(yīng)用GPER特異性拮抗劑G15(1μM)、PKA特異性抑制劑H-89(1μM)、NES序列突變GPER(M)及CREB基因干擾(si CREB)可顯著抑制E2、G1與TAM所誘導(dǎo)的PDK4與LDHB基因表達(dá)。CHIP實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)轉(zhuǎn)錄因子CREB進(jìn)入PDK4與LDHB基因啟動(dòng)子區(qū)域靶向調(diào)控兩者的基因表達(dá)。(2).CAFs中GPER/PKA信號(hào)通路的活化可明顯增加細(xì)胞的葡萄糖消耗量、乳酸生成量與丙酮酸生成量并同時(shí)降低細(xì)胞線粒體活性(即發(fā)生了有氧糖酵解改變),G15(1μM)與H-89(1μM)顯著阻斷以上變化。臨床18F-FDG PET/CT影像學(xué)檢查進(jìn)一步顯示TSFs中細(xì)胞漿GPER的高表達(dá)與高腫瘤代謝活性、較差化療與TAM藥物敏感性具有明顯相關(guān)性。結(jié)論:GPER激動(dòng)劑E2、G1與TAM通過(guò)活化CAFs中細(xì)胞漿GPER依賴(lài)性的下游c AMP/PKA/CREB信號(hào)通路調(diào)控靶基因PDK4與LDHB等表達(dá),以改變CAFs的代謝模式:由氧化磷酸化為主導(dǎo)轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒跆墙徒鉃橹鲗?dǎo),產(chǎn)生更多的乳酸、丙酮酸等高能代謝產(chǎn)物;細(xì)胞漿GPER介導(dǎo)的CAFs能量代謝重塑(energy metabolism reprogramming,EMR)可能在改變腫瘤細(xì)胞的代謝活性及藥物耐受中發(fā)揮重要作用。5.CAFs中GPER/PKA信號(hào)通路活化介導(dǎo)的“CAFs-乳腺癌細(xì)胞”能量代謝耦合對(duì)腫瘤多藥耐受的作用探討目的:探討CAFs中GPER/PKA信號(hào)通路活化介導(dǎo)的“CAFs-乳腺癌細(xì)胞”能量代謝耦合對(duì)腫瘤多藥耐受的影響。方法:Mito-Tracker Green線粒體熒光探針?lè)謩e檢測(cè)單獨(dú)培養(yǎng)及與CAFs共培養(yǎng)條件下不同亞型乳腺癌細(xì)胞線粒體活性情況。流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)“CAFs-乳腺癌細(xì)胞”能量代謝耦合(energy metabolic coupling,EMC)前后臨床藥物TAM、赫賽汀(herceptin)及表柔比星(epirubicin)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果,評(píng)估EMC對(duì)腫瘤細(xì)胞的保護(hù)作用。結(jié)果:(1).CAFs-乳腺癌細(xì)胞共培養(yǎng)條件下,E2(100n M)處理CAFs可顯著增強(qiáng)不同亞型乳腺癌細(xì)胞的線粒體活性,G15(1μM)與H-89(1μM)阻斷CAFs細(xì)胞中GPER/PKA信號(hào)通路明顯逆轉(zhuǎn)以上乳腺癌細(xì)胞的線粒體活性變化。此外,應(yīng)用單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑α-Cyano-4-hydroxycinnamic acid(CHC,1m M)、乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑quercetin(QUE,10μM)及線粒體活性抑制劑二甲雙胍(metformin,Met,100μM)、三氧化二砷(arsenic trioxide,ATO,10μM)阻斷CAFs-乳腺癌細(xì)胞之間的EMC亦可顯著抑制各腫瘤細(xì)胞的線粒體活性。(2).CAFs-乳腺癌細(xì)胞共培養(yǎng)條件下,E2刺激CAFs明顯減弱TAM、赫賽汀、表柔比星對(duì)相應(yīng)乳腺癌細(xì)胞亞型的殺傷效果。有趣的是,應(yīng)用Met及ATO抑制腫瘤細(xì)胞線粒體活性可顯著增加乳腺癌細(xì)胞凋亡,逆轉(zhuǎn)以上多種藥物的耐受情況。結(jié)論:雌激素活化CAFs中GPER/PKA信號(hào)通路使其發(fā)生有氧糖酵解,產(chǎn)生大量的乳酸與丙酮酸等高能產(chǎn)物,通過(guò)能量代謝耦合途徑供給乳腺癌細(xì)胞線粒體“燃燒”,腫瘤細(xì)胞通過(guò)異常增強(qiáng)的線粒體活性對(duì)臨床TAM、赫賽汀及表柔比星藥物產(chǎn)生抵抗作用。因此,特異性靶向CAFs中GPER/PKA信號(hào)通路進(jìn)而干擾“CAFs-乳腺癌細(xì)胞”能量代謝耦合可能是臨床中增強(qiáng)乳腺癌患者藥物敏感性及逆轉(zhuǎn)多藥耐受的有效手段。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R737.9

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1 ;血檢有望揭示乳腺癌治療效果[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2004年

2 記者 鄭曉春;乳腺癌細(xì)胞擴(kuò)散基因被找到[N];科技日?qǐng)?bào);2007年

3 中國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤中心主任 宋三泰;乳腺癌有了新療法[N];中國(guó)婦女報(bào);2002年

4 王艷紅;抑制ＤＮＡ修補(bǔ)可消滅乳腺癌細(xì)胞[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2005年

5 詹建;乳腺癌飲食 兩個(gè)時(shí)期不一樣[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2006年

6 辛君;乳腺癌擴(kuò)散基因“浮出水面”[N];大眾衛(wèi)生報(bào);2009年

7 記者 毛黎;美發(fā)現(xiàn)有效抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的分子[N];科技日?qǐng)?bào);2010年

8 記者 吳春燕　通訊員 王麗霞;乳腺癌治療將有新途徑[N];光明日?qǐng)?bào);2011年

9 王樂(lè)　沈基飛;我科學(xué)家發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致乳腺癌耐藥的新標(biāo)志物[N];科技日?qǐng)?bào);2011年

10 劉霞;一種天然分子能阻止乳腺癌惡化[N];科技日?qǐng)?bào);2011年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 柴紅燕;疾病狀態(tài)下CYP4Z1和4A的生物學(xué)行為及其藥物干預(yù)研究[D];武漢大學(xué);2012年

2 李凱;ID(inhibitor of DNA binding)家族蛋白調(diào)控乳腺細(xì)胞的分化并影響乳腺癌的預(yù)后[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

3 江一舟;乳腺癌新輔助化療前后基因變異檢測(cè)及其功能論證[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

4 馬邵;酪氨酸去磷酸化增強(qiáng)表皮生長(zhǎng)因子受體在乳腺癌治療中靶向性的研究[D];山東大學(xué);2015年

5 姚若斯;精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶PRMT7誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生表皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)換及轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制研究[D];東北師范大學(xué);2015年

6 侯培鋒;α-酮戊二酸二甲酯(DM-2KG)上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)誘發(fā)高致瘤性干細(xì)胞樣乳腺癌細(xì)胞機(jī)制研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2014年

7 李麗麗;分泌蛋白SHON調(diào)控乳腺癌細(xì)胞EMT的分子機(jī)制研究[D];東北師范大學(xué);2015年

8 陳麗艷;PI3K抑制劑聯(lián)合組蛋白去乙�；敢种苿⿲�(duì)乳腺癌協(xié)同殺傷作用的分子機(jī)制研究[D];延邊大學(xué);2015年

9 樸俊杰;乳腺癌差異基因篩選及PAIP1對(duì)其生物學(xué)行為的影響[D];延邊大學(xué);2015年

10 汪[?如;染色體6q25.1區(qū)域基因多態(tài)性與乳腺癌遺傳易感性的關(guān)聯(lián)研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 杜文英;乳腺癌分子亞型的臨床與病理特點(diǎn)[D];鄭州大學(xué);2011年

2 單系金;Mfn2磷酸化修飾對(duì)其調(diào)控乳腺癌細(xì)胞增殖功能的重要性的研究[D];河北聯(lián)合大學(xué);2014年

3 徐晶;缺氧對(duì)乳腺癌細(xì)胞miR-210表達(dá)及侵襲能力的影響[D];河北聯(lián)合大學(xué);2014年

4 李麗;Mfn2對(duì)乳腺癌細(xì)胞MCF-7侵襲遷移能力的影響及機(jī)制探究[D];河北聯(lián)合大學(xué);2014年

5 楊洋;醌氧化還原酶及其抑制劑在乳腺癌增殖與遷移中的作用研究[D];延邊大學(xué);2015年

6 張秀娟;免疫組化與熒光原位雜交檢測(cè)乳腺癌Her-2表達(dá)的對(duì)比研究及17號(hào)染色多體對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響[D];泰山醫(yī)學(xué)院;2014年

7 韓晶;納米脂質(zhì)體多西他賽抑制乳腺癌細(xì)胞增殖降低骨髓毒性的機(jī)制[D];安徽大學(xué);2015年

8 鐘顯峰;乳腺癌的分子亞型與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系研究[D];泰山醫(yī)學(xué)院;2014年

9 張碩穩(wěn);MTDH、IκB、NF-κB P65在乳腺癌組織中的表達(dá)及意義[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

10 謝少利;RNAi阻低UBE3A后對(duì)乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231生物學(xué)行為的影響及其機(jī)制研究[D];川北醫(yī)學(xué)院;2015年

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本文編號(hào)：2447753