【摘要】：【研究背景及目的】肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC),是世界上最常見的惡性腫瘤之一,雖然HCC的診斷及治療取得了很大進(jìn)展,但總體療效仍不容樂(lè)觀。蛋白酪氨酸磷酸化修飾廣泛存在于所有真核細(xì)胞中,作為一種基礎(chǔ)性的重要機(jī)制參與調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),調(diào)控細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期、細(xì)胞分化和發(fā)展,維持代謝平衡。蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatases,PTPs)和蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases,PTKs)通過(guò)相互拮抗協(xié)調(diào)作用調(diào)控并維持體內(nèi)蛋白酪氨酸磷酸化水平。酪氨酸磷酸化異常是某些人類疾病主要的發(fā)病原因,目前已有多種PTKs抑制劑運(yùn)用于白血病等臨床惡性腫瘤的治療,因此PTPs被認(rèn)為是下一代臨床藥物治療新靶點(diǎn)。SHP-1(src-homology domain 2-containing protein tyrosine phosphatase-1,SHP-1),是由PTPN6基因編碼的含有SH2結(jié)構(gòu)域的非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶,可通過(guò)其去磷酸化作用影響細(xì)胞增殖、分化、活性和凋亡。既往研究報(bào)道SHP-1可抑制白血病、淋巴瘤等多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展,但其在肝癌中的作用尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)SHP-1在肝癌組織中表達(dá)降低,而索拉非尼等藥物也可通過(guò)增加SHP-1活性,誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡和自噬,從而抑制肝癌發(fā)生發(fā)展。以上報(bào)道提示SHP-1為肝癌的抑制因子,但是還需進(jìn)一步證實(shí)SHP-1對(duì)肝癌的抑制作用,其抑制肝癌的作用機(jī)制也有待進(jìn)一步研究。基于以上的研究背景,本課題旨在通過(guò)對(duì)人肝癌標(biāo)本、體內(nèi)體外生物學(xué)效應(yīng)以及肝細(xì)胞特異性SHP-1基因敲除小鼠三個(gè)層面的研究來(lái)分析SHP-1對(duì)肝癌發(fā)生發(fā)展的影響,并探索其作用機(jī)制�！緦�(shí)驗(yàn)方法】一、SHP-1在肝癌組織中的表達(dá)及其臨床意義1、SHP-1在肝癌及癌旁標(biāo)本中表達(dá)情況為明確SHP-1在臨床樣本中的表達(dá)情況,我們收集了136對(duì)臨床肝癌及其對(duì)應(yīng)癌旁組織標(biāo)本,提取組織RNA,利用Real-Time PCR方法檢測(cè)其中SHP-1 m RNA的水平。2、SHP-1表達(dá)與臨床惡性表型關(guān)系根據(jù)上述肝癌標(biāo)本的Real-Time PCR結(jié)果,選取其中臨床資料完整的84例肝癌患者樣本,根據(jù)其癌組織中SHP-1表達(dá)量的中位數(shù)將這些標(biāo)本分為SHP-1低表達(dá)組和SHP-1高表達(dá)組,并統(tǒng)計(jì)分析SHP-1表達(dá)與年齡、性別、肝硬化病史、乙肝表面抗原(HBs Ag)、甲胎蛋白(AFP)、腫瘤大小、TNM分期、血管侵犯、有無(wú)子灶、包膜完整程度等臨床惡性表型之間的關(guān)系。3、SHP-1與肝癌患者臨床預(yù)后關(guān)系利用免疫組化技術(shù)檢測(cè)含有271例人體肝癌組織的組織芯片中SHP-1蛋白的表達(dá)水平。按肝癌組織中SHP-1表達(dá)量的中位數(shù)將271例肝癌病人分為SHP-1低表達(dá)組及SHP-1高表達(dá)組。根據(jù)肝癌患者臨床生存期資料分析SHP-1表達(dá)與肝癌患者總體生存期的關(guān)系二、SHP-1對(duì)肝癌細(xì)胞生物學(xué)行為的作用1、SHP-1對(duì)肝癌細(xì)胞增殖的影響利用腺病毒Ad SHP-1和化學(xué)合成的小干擾RNA(si SHP-1)感染或轉(zhuǎn)染Huh7以及PLC兩株肝癌細(xì)胞株,繼續(xù)培養(yǎng)約12 h后將細(xì)胞按照3000個(gè)/孔分至96孔板中,利用CCK8法檢測(cè)上調(diào)或下調(diào)SHP-1表達(dá)對(duì)肝癌細(xì)胞增殖能力的影響(觀察周期約5-7天)。2、SHP-1對(duì)肝癌細(xì)胞遷移能力的影響利用上述同樣的方法處理細(xì)胞,約12 h后將細(xì)胞按照50000個(gè)/孔或者70000個(gè)/孔分至transwell遷移檢測(cè)小室中,48 h后觀察并計(jì)數(shù)小室外膜上發(fā)生遷移的細(xì)胞數(shù),明確SHP-1對(duì)肝癌細(xì)胞遷移能力的影響。3、SHP-1對(duì)肝癌細(xì)胞侵襲能力的影響方法基本同遷移實(shí)驗(yàn),不同點(diǎn)為transwell侵襲小室聚碳酸酯基底膜上附有基質(zhì)膠,使用前需水化兩小時(shí)。4、SHP-1對(duì)肝癌細(xì)胞皮下成瘤能力的影響將感染腺病毒Ad SHP-1或?qū)φ詹《続d GFP的肝癌細(xì)胞(Huh7)按照2′106/只分別接種于NOD/SCID小鼠兩側(cè)腋窩皮下,每三天觀察一次腫瘤生長(zhǎng)情況,記錄腫瘤形成時(shí)間,并測(cè)量腫瘤大小,種瘤后34天處死小鼠,剝出瘤塊稱重并液氮凍存或制成蠟塊保留組織,Real-Time PCR或者免疫組化檢測(cè)SHP-1表達(dá)水平。腫瘤大小記錄公式:體積=0.5×長(zhǎng)徑×短徑2。5、SHP-1對(duì)肝原位種植瘤模型的治療作用將帶有熒光素酶基因的肝腫瘤細(xì)胞株Huh7細(xì)胞以2×106接種于NOD/SCID小鼠腋下,共2只。約3周后待腫瘤長(zhǎng)至大小約500 mm3后處死荷瘤鼠,分離腫瘤組織標(biāo)本,剪切為體積約1 mm3左右瘤塊。打開小鼠腹腔,將瘤塊直接種植于小鼠肝左葉內(nèi),制備小鼠肝臟原位種植瘤模型。用Berthold technologies公司的小動(dòng)物活體成像系統(tǒng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腫瘤生長(zhǎng)情況。種植瘤塊約1周后利用活體成像將熒光強(qiáng)度相當(dāng)?shù)男∈箅S機(jī)分為2組,每組7只,通過(guò)尾靜脈分別注射腺病毒Ad SHP-1及對(duì)照腺病毒Ad GFP,2×109 pfu/只,每周2次,共3周,最后一次注射病毒后一周再次成像并處死小鼠。取出小鼠肝臟組織,并剝除瘤塊稱重,檢測(cè)瘤內(nèi)SHP-1表達(dá)水平,綜合評(píng)估上調(diào)SHP-1表達(dá)對(duì)小鼠肝癌原位種植瘤模型的治療效果。三、SHP-1對(duì)小鼠肝癌發(fā)生與發(fā)展的影響及其治療作用1、驗(yàn)證Ptpn6~(HKO)小鼠肝臟中SHP-1表達(dá)情況將Ptpn6f/f小鼠與Alb-Cre小鼠雜交獲得可在肝細(xì)胞中特異性敲除SHP-1基因的Ptpn6~(HKO)小鼠。對(duì)所有入組的小鼠于出生后第15天以及處死時(shí)進(jìn)行剪尾,并抽提鼠尾DNA,利用PCR檢測(cè)小鼠基因型。同時(shí)利用Western Blot檢測(cè)小鼠肝臟組織、分離的小鼠原代肝細(xì)胞、原代肝星狀細(xì)胞以及原代肝庫(kù)弗細(xì)胞中SHP-1蛋白表達(dá)是否與基因型相符,非肝細(xì)胞中SHP-1表達(dá)是否受影響。2、肝細(xì)胞特異性缺失SHP-1后對(duì)小鼠DEN誘導(dǎo)肝癌形成及轉(zhuǎn)移的影響將小鼠按照基因型分為肝細(xì)胞特異性SHP-1敲除組和對(duì)照兩組(Ptpn6~(HKO)和Ptpn6f/f),按照體重分別在小鼠出生后第15天腹腔注射DEN(25μg/mg),后每2月處死一批小鼠觀察肝臟腫瘤發(fā)生率、大小、數(shù)量以及肺轉(zhuǎn)移率等指標(biāo),于小鼠出生后第11月終止實(shí)驗(yàn)。3、SHP-1對(duì)小鼠肝癌的治療作用該部分利用DEN誘導(dǎo)Ptpn6~(HKO)小鼠形成肝癌(劑量和方法同前),在出生后第10月將小鼠隨機(jī)分為2組各7只,分別通過(guò)尾靜脈注射Ad SHP-1和Ad GFP(2×109pfu/100μl,2次/周,共3周),最后一次尾靜脈注射病毒后一周處死小鼠,記錄小鼠體重、肝重、肝臟腫瘤大小、數(shù)量以及肺轉(zhuǎn)移發(fā)生情況,判斷SHP-1對(duì)小鼠肝癌的治療作用。四、SHP-1抑制肝癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制1、通過(guò)si RNA或腺病毒調(diào)控肝癌細(xì)胞株(Huh7)中SHP-1的表達(dá),利用Western Blot檢測(cè)肝癌細(xì)胞中MAPK、JAK/STAT、NFκB、PI3K/AKT等腫瘤相關(guān)信號(hào)通路的變化。2、利用Western Blot檢測(cè)小鼠原代肝細(xì)胞中異常的信號(hào)通路,進(jìn)一步在體內(nèi)完善SHP-1抑制肝癌的機(jī)制。五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析研究數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩獨(dú)立樣本方差齊性數(shù)據(jù)采用Student’s t檢驗(yàn);χ2檢驗(yàn)分析兩樣本率的比較;生存分析采用Kaplan-Meier分析和logrank檢驗(yàn);方差非齊性的配對(duì)資料采用Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn),而不配對(duì)資料采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。P0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P0.01為差異非常顯著�！緦�(shí)驗(yàn)結(jié)果】一、SHP-1在肝癌組織中的表達(dá)及其臨床意義1、SHP-1在肝癌及癌旁標(biāo)本中表達(dá)情況在所檢測(cè)的136對(duì)肝癌組織標(biāo)本中,肝癌組織中SHP-1表達(dá)量顯著低于癌旁組織,且91.17%的肝癌組織SHP-1表達(dá)低于其對(duì)應(yīng)的癌旁組織,其中45.59%的肝癌組織SHP-1表達(dá)下調(diào)超過(guò)2倍。2、SHP-1表達(dá)與臨床惡性表型關(guān)系根據(jù)上述肝癌標(biāo)本的Real-Time PCR結(jié)果,選取其中臨床資料完整的84例肝癌患者樣本,根據(jù)其癌組織中SHP-1表達(dá)量的中位數(shù)將這些標(biāo)本分為SHP-1低表達(dá)組和SHP-1高表達(dá)組。和高表達(dá)組相比,SHP-1低表達(dá)組肝癌患者年齡明顯偏小、AFP表達(dá)顯著升高、腫瘤更大、TNM分期更晚。以上結(jié)果說(shuō)明SHP-1低表達(dá)的肝癌患者更早發(fā)生肝癌,且與腫瘤的惡性表型發(fā)生密切相關(guān)。3、SHP-1與肝癌患者臨床預(yù)后關(guān)系按肝癌組織中SHP-1蛋白表達(dá)水平的中位數(shù),將271例肝癌病人分為SHP-1低表達(dá)組及高表達(dá)組。根據(jù)肝癌患者臨床生存期資料分析SHP-1表達(dá)與肝癌患者總體生存期的關(guān)系。結(jié)果顯示SHP-1低表達(dá)組中肝癌患者總體生存期明顯低于高表達(dá)組。二、SHP-1對(duì)肝癌細(xì)胞生物學(xué)行為的作用1、SHP-1抑制肝癌細(xì)胞增殖通過(guò)Ad SHP-1過(guò)表達(dá)SHP-1后,肝癌細(xì)胞株Huh7和PLC的增殖能力明顯受到抑制,另一方面,si SHP-1下調(diào)Huh7及PLC兩株細(xì)胞中SHP-1表達(dá)量后則促進(jìn)其生長(zhǎng)增殖能力。2、SHP-1抑制肝癌細(xì)胞遷移能力利用Ad SHP-1腺病毒上調(diào)SHP-1表達(dá)的肝癌細(xì)胞株(Huh7和PLC)遷移能力明顯受到抑制,而si SHP-1轉(zhuǎn)染后其遷移能力得到明顯增強(qiáng)。3、SHP-1抑制肝癌細(xì)胞侵襲能力利用Ad SHP-1腺病毒上調(diào)SHP-1表達(dá)的肝癌細(xì)胞株(Huh7和PLC)侵襲能力明顯受到抑制,而si SHP-1下調(diào)SHP-1表達(dá)后其侵襲能力得到明顯增強(qiáng)。4、SHP-1抑制肝癌細(xì)胞皮下成瘤能力(1)將Ad GFP或者Ad SHP-1處理后的Huh7細(xì)胞注射于小鼠皮下,在注射種植后第19天,37.5%(3/8)的Ad GFP組小鼠可觸及皮下腫瘤形成,第25天,Ad GFP組所有小鼠皆形成皮下腫瘤(8/8),但是Ad SHP-1組小鼠直至第28天后才出現(xiàn)可觸及的皮下腫瘤(3/8),直至實(shí)驗(yàn)截止時(shí)間(34天)Ad SHP-1組也僅62.5%(5/8)小鼠形成皮下腫瘤。(2)在所監(jiān)測(cè)的所有時(shí)間點(diǎn),Ad SHP-1組Huh7細(xì)胞皮下成瘤體積皆明顯小于Ad GFP組。(3)Ad SHP-1組小鼠皮下成瘤大小和瘤重明顯低于Ad GFP組,且腫瘤組織免疫組化結(jié)果顯示Ad SHP-1處理后SHP-1明顯過(guò)表達(dá),而生長(zhǎng)指數(shù)蛋白Ki67表達(dá)和Ad GFP組相比卻明顯下降。5、SHP-1對(duì)肝原位種植瘤模型有治療作用將帶luc-Huh7細(xì)胞皮下成瘤組織種植于小鼠肝臟后,經(jīng)尾靜脈注射Ad GFP或者Ad SHP-1腺病毒觀察SHP-1對(duì)原位種植瘤模型治療作用。(1)Ad SHP-1組小鼠肝臟熒光信號(hào)值顯著低于對(duì)照Ad GFP組,Ad GFP組中兩只小鼠因瘤荷太大死亡。(2)剝離肝臟瘤體也發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)SHP-1后明顯抑制了原位種植瘤的生長(zhǎng),瘤重顯著低于Ad GFP組小鼠。(3)免疫組化及Real-Time PCR檢測(cè)證實(shí)Ad SHP-1組小鼠肝臟瘤組織中SHP-1表達(dá)明顯高于對(duì)照Ad GFP組。三、SHP-1對(duì)小鼠肝癌發(fā)生與發(fā)展的影響及其治療作用1、驗(yàn)證Ptpn6~(HKO)小鼠肝臟中SHP-1表達(dá)情況鼠尾DNA抽提后PCR鑒定基因敲除鼠(Ptpn6~(HKO))與對(duì)照小鼠(Ptpn6f/f)基因型。同對(duì)照小鼠相比,Ptpn6~(HKO)組小鼠肝組織中總SHP-1表達(dá)量明顯降低,且原代肝細(xì)胞中幾乎不表達(dá)SHP-1,原代肝星狀細(xì)胞以及庫(kù)弗細(xì)胞中SHP-1的表達(dá)無(wú)明顯改變。以上結(jié)果提示Ptpn6~(HKO)小鼠有且只有肝細(xì)胞不表達(dá)SHP-1。2、肝細(xì)胞特異性缺失SHP-1后促進(jìn)小鼠DEN誘導(dǎo)肝癌形成及轉(zhuǎn)移(1)腹腔注射DEN后2月及4月齡兩組小鼠肝臟均未形成腫瘤;6月齡時(shí)Ptpn6~(HKO)組中有33%(1/3)的小鼠肝組織HE染色后鏡下可見腫瘤形成而Ptpn6f/f小鼠無(wú)腫瘤形成;8月后雖然兩組小鼠均無(wú)肉眼可見腫瘤,但鏡下觀察發(fā)現(xiàn)Ptpn6~(HKO)組有80%(4/5)形成腫瘤,Ptpn6f/f組僅有33%(1/3)形成腫瘤;10月后Ptpn6~(HKO)組67%(4/6)出現(xiàn)肉眼可見腫瘤,83%(5/6)鏡下可見腫瘤,而Ptpn6f/f組僅20%(1/5)出現(xiàn)肉眼可見腫瘤,40%(2/5)鏡下可見腫瘤形成;截止11月,所有Ptpn6~(HKO)基因敲除小鼠均形成肉眼可見腫瘤,然而Ptpn6f/f組僅37.5%(3/8)出現(xiàn)肉眼可見腫瘤,鏡下也只有50%(4/8)有腫瘤形成。(2)DEN造模11月后,Ptpn6~(HKO)小鼠肝癌發(fā)生率、腫瘤數(shù)量以及腫瘤大小統(tǒng)計(jì)均顯著高于Ptpn6f/f小鼠,Ptpn6~(HKO)小鼠肝癌肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率以及轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量也顯著高于Ptpn6f/f小鼠,提示肝細(xì)胞特異性缺失SHP-1后促進(jìn)了DEN造模后小鼠肝癌形成及轉(zhuǎn)移。3、SHP-1對(duì)小鼠肝癌有治療作用該部分利用DEN誘導(dǎo)Ptpn6~(HKO)小鼠形成肝癌后通過(guò)尾靜脈注射Ad GFP或者Ad SHP-1,觀察SHP-1對(duì)肝癌的治療效果。(1)Ad GFP組小鼠肝臟100%(7/7)存在明顯腫瘤,而Ad SHP-1處理組僅71%(5/7)有腫瘤,且腫瘤數(shù)量和腫瘤大小統(tǒng)計(jì)也明顯低于Ad GFP對(duì)照組,說(shuō)明SHP-1對(duì)小鼠肝癌有明顯的抑制作用,且其中兩只小鼠肝組織中未發(fā)現(xiàn)有腫瘤組織,提示肝癌可能已被治愈。(2)Ad GFP組小鼠100%(7/7)存在肺轉(zhuǎn)移,而Ad SHP-1處理組僅57%(4/7)存在肺轉(zhuǎn)移,且肺轉(zhuǎn)移數(shù)量顯著少于Ad GFP對(duì)照組,提示SHP-1對(duì)肝癌肺轉(zhuǎn)移也有顯著治療效果。四、SHP-1抑制肝癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制(1)SHP-1能明顯抑制肝癌細(xì)胞JAK/STAT3、NFκB以及PI3K/AKT信號(hào)通路活化,對(duì)ERK以及p-38磷酸化水平無(wú)明顯影響。(2)SHP-1缺失后,小鼠原代肝細(xì)胞中JAK/STAT3、NFκB和PI3K/AKT通路也明顯活化,ERK和p-38磷酸化水平亦無(wú)明顯改變。【結(jié)論】1、SHP-1在肝癌組織中表達(dá)顯著降低,與肝癌患者臨床惡性表型以及臨床預(yù)后密切相關(guān)。2、SHP-1可抑制肝腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力,并顯著抑制小鼠肝癌細(xì)胞皮下成瘤能力。3、肝細(xì)胞特異性缺失SHP-1后促進(jìn)小鼠DEN誘導(dǎo)肝癌形成及轉(zhuǎn)移,提示SHP-1在肝癌發(fā)生發(fā)展中起重要作用。4、提高SHP-1表達(dá)顯著抑制小鼠肝癌生長(zhǎng),有望成為肝癌治療的新靶點(diǎn)。5、SHP-1可通過(guò)負(fù)向調(diào)節(jié)JAK/STAT3、NFκB以及PI3K/AKT信號(hào)通路抑制肝癌發(fā)生發(fā)展。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R735.7

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3 特約撰稿 北京朝陽(yáng)醫(yī)院京西院區(qū)肝膽外科主任 孫文兵;警惕肝癌的過(guò)度治療[N];醫(yī)藥導(dǎo)報(bào);2007年

4 健康時(shí)報(bào)特約記者 孫理;三招不得肝癌[N];健康時(shí)報(bào);2008年

5 葉建平;專家提醒肝癌患者保護(hù)生命 重在“三早”防治[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2008年

6 通訊員 韋夏 本報(bào)記者 鄧宏鷹 鐘少鴻;不良飲食習(xí)慣易誘發(fā)肝癌[N];中國(guó)食品報(bào);2009年

7 記者 顧泳;我國(guó)肝癌患者占全球55%[N];解放日?qǐng)?bào);2010年

8 解放軍302醫(yī)院 劉士敬;四成肝癌酒精泡出來(lái)的[N];健康時(shí)報(bào);2010年

9 記者 顏維琦 曹繼軍;我科學(xué)家揭示肝癌發(fā)生早期分子機(jī)制[N];光明日?qǐng)?bào);2012年

10 記者 胡德榮;肝癌發(fā)生早期階段分子機(jī)制被揭示[N];健康報(bào);2012年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 陳放;TOPK蛋白和肝癌發(fā)生以及相關(guān)調(diào)控機(jī)制的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2011年

2 張怡安;中樞神經(jīng)特異性RNA結(jié)合蛋白NOVA1在肝癌中的表達(dá)及其促進(jìn)腫瘤發(fā)展的潛在分子機(jī)制探究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

3 殷杰;E3泛素連接酶Prp19對(duì)肝癌侵襲的影響及其機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

4 周宇紅;分化抑制因子ID1在調(diào)控化療誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞“干性”改變中的作用研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

5 王盛;FOXA1基因變異和調(diào)控異常促，

本文編號(hào)：2414384