【摘要】：目的:探討纈沙坦通過NOX2、NOX4介導(dǎo)的對(duì)阿霉素誘導(dǎo)的大鼠心肌損傷預(yù)保護(hù)作用及其可能機(jī)制。方法:選擇8周齡SPF級(jí)、雄性、Sprague-Dawley(SD)大鼠,每只體重(170±10)g,共40只,隨機(jī)分為三組,適應(yīng)性飼養(yǎng)一周后開始造模。模型組(n=18):使用0.9%氯化鈉將阿霉素配制為2mg/ml溶液,按1.25ml/kg.Body Weight(BW),腹腔注射,每周1次,共6周,按照2ml/kg.BW使用0.9%氯化鈉灌胃。纈沙坦干預(yù)組(n=14):在與模型組相同處理的同時(shí)給予纈沙坦干預(yù),用0.9%氯化鈉將纈沙坦配成10mg/ml溶液,按2ml/kg.BW給予灌胃,每天給藥1次,連續(xù)6周;正常對(duì)照組(n=8)腹腔注射等量0.9%氯化鈉,灌胃等量0.9%氯化鈉。三組每周均根據(jù)體重調(diào)整藥物劑量,其他飼喂條件相同,藥物干預(yù)后觀察至10周。隨后,分別進(jìn)行心臟超聲;HE和Sirius red染色病理檢查;運(yùn)用ELISA法測定心肌組織中腎素(Renin)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)、活性氧簇(ROS)、丙二醛含量(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)相關(guān)指標(biāo)的蛋白表達(dá)水平;Western blot檢測NOX2、NOX4的蛋白表達(dá)。結(jié)果:造模第10周,正常對(duì)照組、模型組、纈沙坦干預(yù)組的生存率分別為100(4)(8/8)、66.66(4)(12/18)和85.71(4)(12/14)。大鼠心臟超聲檢測顯示模型組、纈沙坦干預(yù)組及正常對(duì)照組的左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)分別為(60.06±13.54)(4)、(75.31±10.39)(4)和(89.11±2.09)(4),模型組和纈沙坦干預(yù)組與正常對(duì)照組相比較LVEF顯著降低;而纈沙坦干預(yù)組的LVEF值又顯著高于模型組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。模型組、纈沙坦干預(yù)組及正常對(duì)照組的左心室收縮末徑(LVESD)分別為(2.70±1.02)mm、(2.48±0.89)mm和(1.38±0.52)mm,與正常對(duì)照組相比,模型組和纈沙坦干預(yù)組的LVESD值均顯著增大,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),而纈沙坦干預(yù)組與模型組的LVESD相比較有降低趨勢(shì),但無顯著差異(P0.05)。模型組、纈沙坦干預(yù)組及正常對(duì)照組的左室短軸縮短率(LVFS)依次為(60.44±6.61)%、(30.84±10.68)%和(58.15±13.34)%,正常對(duì)照組的LVFS值明顯高于模型組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),纈沙坦干預(yù)組與對(duì)照組比較無明顯差異(P0.05)。三組間比較左心室舒張末徑(LVEDD)無顯著性差異。病理:(1)HE染色:正常對(duì)照組可見心肌纖維排列有序,染色均勻,未見腫脹、斷裂;模型組:心肌纖維排列紊亂、變細(xì)、溶解斷裂,細(xì)胞間質(zhì)水腫,心肌細(xì)胞空泡樣變。纈沙坦干預(yù)組:心肌細(xì)胞排列較整齊,局部出現(xiàn)肌漿溶解,少部分細(xì)胞間質(zhì)腫脹。(2)Sirius red染色:正常膠原纖維著色為紅色,心肌纖維著色成黃色。正常對(duì)照組:心肌纖維排列整齊,心肌間質(zhì)和血管周圍有少量猩紅色膠原纖維;模型組:心肌纖維結(jié)構(gòu)排列紊亂,血管及心肌纖維間質(zhì)周圍分布大量紅色膠原纖維;纈沙坦干預(yù)組:心肌纖維未見腫脹及斷裂,可見散在猩紅色心肌膠原纖維分布于血管周圍。運(yùn)用ELISA法測定心肌組織中腎素(Renin)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)、活性氧簇(ROS)、丙二醛含量(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)相關(guān)指標(biāo)的蛋白表達(dá)水平。正常組、模型組及纈沙坦干預(yù)組中的腎素含量(ng/ml)分別是(27.19±2.26)、(41.79±3.70)和(27.19±2.26),其中模型組的腎素含量明顯高于對(duì)照組及纈沙坦干預(yù)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),同時(shí)纈沙坦干預(yù)組與對(duì)照組相比較腎素含量顯著增高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。正常組、模型組及纈沙坦干預(yù)組中血管緊張素Ⅱ的含量(ng/ml)分別為(341.94±51.35)、(413.75±69.03)和(348.10±66.97);醛固酮的含量(ng/ml)分別為(246.50±68.02)、(376.75±85.27)及(264.23±71.03);活性氧簇的含量(ng/ml)分別為(275.35±71.82)、(355.58±100.13)及(327.38±69.79);丙二醛的含量(ng/ml)分別為(2.55±0.72)、(3.99±0.93)及(2.72±0.77),根據(jù)以上結(jié)果均顯示正常對(duì)照組與模型組的上述4項(xiàng)指標(biāo)相比較均顯著減低(P0.05),而模型組與纈沙坦干預(yù)組及正常對(duì)照組相比較均顯著增高(P0.05),正常對(duì)照組與纈沙坦干預(yù)組相比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。正常對(duì)照組、模型組、纈沙坦干預(yù)組的超氧化物歧化酶的含量(ng/ml)分別為(144.57±32.13)、(105.41±22.56)和(138.846±18.129),纈沙坦干預(yù)組中的超氧化物歧化酶含量明顯高于模型組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),而纈沙坦干預(yù)組中的超氧化物歧化酶含量與正常對(duì)照組相比較無明顯差異(P0.05)。Western blot檢測模型組、纈沙坦干預(yù)組及正常對(duì)照組中NOX2的蛋白表達(dá)量分別為(0.73±0.12)、(0.44±0.05)及(0.22±0.03);NOX4的蛋白表達(dá)量分別為(0.94±0.18)、(0.65±0.05)和(0.36±0.02)。Western blot檢測NOX2及NOX4的結(jié)果顯示模型組、纈沙坦干預(yù)組及正常對(duì)照組三組間兩兩比較均有顯著性差異(P0.05),NOX2及NOX4的蛋白表達(dá)量在模型組、纈沙坦干預(yù)組及正常對(duì)照組中呈依次遞減的趨勢(shì)。通過對(duì)Western blot結(jié)果分析后提示運(yùn)用纈沙坦的處理后能顯著降低阿霉素誘導(dǎo)心肌病大鼠的心肌組織中NOX2及NOX4的蛋白表達(dá)。結(jié)論:本研究采用經(jīng)典心肌病模型,以心肌毒性藥物阿霉素誘導(dǎo)SD大鼠心肌病,不僅從大鼠一般狀況、心臟超聲表現(xiàn)和病理變化反映了所誘導(dǎo)的SD大鼠出現(xiàn)心肌病心衰損害特征,而且在阿霉素誘導(dǎo)大鼠心肌病的過程中,預(yù)防性給予纈沙坦干預(yù),從上述三個(gè)方面,即一般狀況、心臟超聲和病理變化方面證實(shí)減輕阿霉素引起的心臟毒性,減輕了心臟的收縮功能損傷;提示纈沙坦可以預(yù)防性保護(hù)阿霉素心肌損傷;并進(jìn)一步探討其可能的機(jī)制,從蛋白表達(dá)水平證實(shí)纈沙坦通過NOX2、NOX4介導(dǎo)途徑抑制阿霉素導(dǎo)致的過度氧化應(yīng)激,從而實(shí)現(xiàn)對(duì)心肌的保護(hù)作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：遵義醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R730.5

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本文編號(hào)：2394710