【摘要】：目的:通過臨床資料分析及建立癌因性疲乏(Cancer-related fatigue,CRF)肺癌裸小鼠模型,評價正元膠囊防治由腫瘤本身及化療所引起的CRF的療效,并明確中藥復方正元膠囊緩解CRF的作用機制。方法:1.臨床研究部分:使用Piper疲乏修訂量表、自制中醫(yī)辨證表,對191例CRF患者的疲乏程度與中醫(yī)證型進行分析,結(jié)合我科既往研究結(jié)果,探討正元膠囊防治癌因性疲乏的中醫(yī)理論依據(jù)。2.動物實驗部分:建立A549肺腺癌移植瘤裸小鼠模型。180只裸小鼠,隨機抽取20作為正常對照(NC)組,不接種A549細胞,其余為接種A549細胞。接種完后,當瘤塊長到50mm3-100mm3(接種后第7天)的時候,隨機分為8組,每組20只。全部小鼠分為9組,即正常對照(NC)組、癌模型(TC)組、正元膠囊低劑量(ZD)組、正元膠囊中劑量(ZZ)組、正元膠囊高劑量(ZG)組,順鉬(P)組,順鉑+正元膠囊低劑量(LD)組、順鉬+正元膠囊中劑量(LZ)組、順鉑+正元膠囊高劑量(LG)組。中藥(Z)組包括三個劑量亞組(ZD、ZZ、ZG組),聯(lián)合(L)組包括三個劑量亞組(LD、LZ、LG組)。參考藥物等效劑量公式,設定正元膠囊低劑量組給藥劑量為0.45g/kg,中劑量組為0.9g/kg,高劑量組為1.8g/kg,灌胃,每天1次。順鉑的給藥劑量為5mg/kg,腹腔注射,每3天一次。分組后(A549細胞接種第7天)開始給藥,每天一次,連續(xù)21天。正常對照組和癌模型組給予相應體積的生理鹽水灌胃。通過觀察并記錄實驗過程中小鼠的一般情況、體重、瘤體體積,并進行力竭游泳實驗、懸尾實驗、曠場實驗,檢測肝糖原含量,評價正元膠囊防治癌因性疲乏的療效;運用流式細胞技術(shù)、瑞姬氏染色、ELISA、細胞因子抗體芯片技術(shù),檢測外周血細胞計數(shù)、骨髓有核細胞計數(shù)、骨髓細胞涂片、細胞因子、皮質(zhì)酮、T3、T4等,初步闡明正元膠囊防治CRF的作用機制。結(jié)果:1.臨床研究表明,脾氣虛出現(xiàn)率最高,占80.6%,其次為腎氣虛,占43.5%;有脾陽虛、肝氣郁結(jié)的患者疲勞程度偏重,疲乏得分偏高(P0.05);有腎陽虛、腎氣虛的患者疲勞程度偏重,疲乏得分偏高(P0.001)。2.正元膠囊對CRF小鼠的藥效學研究(1)正元膠囊對荷瘤小鼠一般情況的影響干預前,各組小鼠一般情況,包括體重均衡。干預3周后,小鼠一般情況從相對較好到差依次為NC組、ZD組、ZZ組、ZG組、TC組、LZ組、LD組、LG組、P組。荷瘤小鼠體重,NC組TC組(P=0.023),L組P組(P=0.024),表明正元膠囊能緩解化療所致的CRF小鼠體重減輕。(2)正元膠囊對荷瘤小鼠軀體性疲勞的影響不同組小鼠在干預前力竭游泳時間均衡,干預18天時,TC組較NC組力竭游泳時間縮短(PO.001);Z組各劑量亞組時間均較TC組延長(P0.001);L組各劑量亞組時間均較P組明顯延長(P≤0.001);L組各劑量亞組時間較T(組延長(P0.05);LG組較LD組(P=).001)、較LZ組(P=0).017)游泳時間均延長。正元膠囊能延長腫瘤及化療引起的CRF小鼠力竭游泳時間縮短,緩解軀體性疲勞;聯(lián)合化療時,高劑量組游泳時間最長,即高劑量正元膠囊緩解順鉬化療引起的軀體性疲勞效果更佳。肝糖原的檢測結(jié)果表明,TC組與NC組間無統(tǒng)計學差異(P=0.360),Z組肝糖原較TC組上升(P0.001),L組較P組上升(P0.001),L組較TC組上升(P=0.015)。正元膠囊能增加未化療及接受化療的CRF小鼠的肝糖原儲備,有助于緩解疲勞。(3)正元膠囊對荷瘤小鼠精神性疲勞的影響懸尾實驗表明,TC組不動時間較NC組延長(P=0.031)。Z組較TC組顯著縮短(P0.001),L組較P組顯著縮短(P0.001)。正元膠囊能縮短腫瘤及化療所致的懸尾不動時間延長。曠場實驗表明,NC組總運動距離(P=0.040)、外周格運動距離(P=).039)、平均速度(P=0.040)均高于TC組,中央格運動距離(P=).046)低于TC組,休息時(P=0.351)、大便粒數(shù)(P=0.228)兩組間無差別。Z組中央格運動距離較TC組明顯縮短(P0.001)。L組總運動距離(P=0.018)、外周格運動距離(P=).002)、平均速度(P=0.017)較P組上升,中央格運動距離(P0.001)較P組顯著下降。休息時間在各組荷瘤小鼠間并未發(fā)現(xiàn)有明顯差異。大便粒數(shù),Z組最多,P組最少。正元膠囊能改善CRF小鼠的曠場運動情況。(4)正元膠囊對荷瘤小鼠腫瘤生長的抑制作用P組(P=).001)、L組(P0.001)、Z組(P=0.030)的瘤重較TC組均有減輕,Z組、L組、P組的抑瘤率分別為26.9%、60.0%、57.1%。干預19d時,P組瘤體體積小于TC組(P=0.019)、L組瘤體體積小于TC組(P0.001)。正元膠囊能在一定程度上抑制腫瘤生長,與化療藥物順鉑配合,能進一步縮小腫瘤,提高抑瘤率。3.正元膠囊對CRF小鼠造血及免疫功能的影響外周血WBC計數(shù)、HGB含量,骨髓有核細胞計數(shù),均表現(xiàn)為L組P組(P0.001);未發(fā)現(xiàn)正元膠囊對RBC、PLT計數(shù)有影響。血清中細胞因子含量:EP0水平,Z組TC組(P=0.049),L組P組(P=).038)。G-CSF水平,L組P組(P=0.043)。IL-3水平,LD組P組(P=0.001),Z組各亞組較TC 組上升(P0.05),ZD 組ZG 組(P=0.003),LD 組LZ 組(P0.001)。TNF-α水平,ZG 組較 TC 組下降(P=).004),LZ 組(P=0.013)、LG 組(P=).010)較 P 組下降,ZG 組較 ZD 組(P=).05)、ZZ 組均有下降(P=).024),LZ 組(P=).026)、LG 組(P=).021)均較LD下降。IL-6水平,ZZ組、ZG組均較TC下降(P0.001),LD組、LZ組、1LG組均較P組下降(P0.001),ZZ組、ZG組較ZD組均有下降(P0.001),LZ組較LD組(P0.001)、LG組(P=0.017)均有下降。IL-2水平,Z組各劑量亞組IL-2水平較TC組均上升(P0.05),且隨著中藥劑量上升,IL-2的上升幅度增大;LZ組和LG組IL-2水平均高于P組(P0.001),且中藥劑量越高,IL-2的上升幅度越大。以上結(jié)果表明正元膠囊能提高腫瘤及化療所致CRF小鼠血清EPO水平下降;提高化療所致的外周血白細胞、血色素下降,骨髓有核細胞計數(shù)減少,血清G-CSF水平降低;提高血清IL-3水平,且低劑量組效果更佳;降低血清TNF-αα水平,但最佳劑量未能確定;降低血清IL-6水平,且中劑量組效果更佳;還能提高血清IL-2水平,且IL-2水平隨著中藥劑量的上升而上升。未發(fā)現(xiàn)正元膠囊對血清IL-1 β水平有影響。此外,正元膠囊能增加化療后CRF小鼠的脾臟指數(shù),表現(xiàn)為L組脾臟指數(shù)較P組上升(P=0.013)。4.正元膠囊對CRF小鼠內(nèi)分泌功能的影響血清T3水平,Z組TC組(P0.001)、L組P組(P0.001)。血清T4水平,Z組TC組(P=0.002)。正元膠囊能提高CRF小鼠血清T3、T4水平;提高化療后CRF小鼠血清T3水平。未發(fā)現(xiàn)正元膠囊對血清皮質(zhì)酮有影響。結(jié)論:1.CRF主要涉及脾、腎,與肺、肝相關(guān),脾氣不足、腎精虧虛、痰瘀毒結(jié)可能是CRF的病機所在。正元膠囊能益氣健脾、補腎填精,兼軟堅散結(jié),可針對CRF的病機治療。2.正元膠囊能緩解CRF小鼠的軀體性及精神性疲勞,從而防治癌因性疲乏;提高CRF小鼠的肝糖原儲備是正元膠囊防治CRF的作用機制之一。3.改善造血及免疫功能是正元膠囊防治CRF的作用機制之一。4.改善甲狀腺功能是正元膠囊防治CRF的作用機制之一。
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【學位授予單位】：廣州中醫(yī)藥大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R730.5

【參考文獻】

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本文編號：2386920