【摘要】：目的同時多原發(fā)性非小細胞肺癌正逐年增加,但因既往研究存在樣本例數(shù)較少、診斷標準不一、入組條件各異等問題,致使該疾病外科治療療效的預(yù)后因素尚不十分明確。本研究旨在通過更大的樣本量以及改良的診斷標準,探討該病的臨床特征并完整系統(tǒng)分析與外科療效相關(guān)的預(yù)后因素。方法采用改良的Martini-Melamed診斷標準,對2010年01月至2014年12月在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院胸外科手術(shù)治療的同時多原發(fā)性非小細胞肺癌患者的臨床資料進行回顧性分析�？偣�290例患者符合入組標準。所有病變均行根治性手術(shù)切除且有明確的病理診斷與分期。所有患者均有完整的隨訪信息。采用Kaplan-Meier法計算患者無復(fù)發(fā)生存率和總體生存率,Log-rank檢驗比較各組生存差異,Cox風(fēng)險比例回歸模型進行預(yù)后多因素分析。結(jié)果總共285例患者用于進行生存分析(2例因術(shù)后嚴重并發(fā)癥死亡,2例因非腫瘤相關(guān)原因死亡,1例失訪)。285例患者中,雙原發(fā)肺癌患者234例(82.1%),三原發(fā)及以上肺癌患者51例(17.9%)；94例(33.0%)為雙側(cè)同時多原發(fā)。全組患者中1年、3年、5年無復(fù)發(fā)生存率分別為90.1%、68.5%、58.7%,1年、3年、5年總生存率分別為92.7%、81.6%、77.6%；單因素分析結(jié)果顯示,男性、有癥狀主訴、無家族史、最大腫瘤直徑越大、非全為腺癌類型、最高pT分期越高及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性是影響患者總體生存的危險因素；多因素回歸分析顯示男性(p=0.020)、有癥狀主訴(p=0.017)、淋巴結(jié)陽性(p0.001)是同時多原發(fā)性非小細胞肺癌患者術(shù)后生存的獨立不良影響因素。對于多原發(fā)腺癌患者,1年、3年、5年無復(fù)發(fā)生存率分別為85.0%、71.7%、59.6%,1年、3年、5年總生存率分別為95.5%、85.2%、82.4%；非附壁型為主的亞型(p0.001)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性(p=0.002)是獨立的不良預(yù)后因素。對于雙側(cè)多原發(fā)非小細胞肺癌患者,1年、3年、5年無復(fù)發(fā)生存率分別為87.4%、70.8%、58.1%,1年、3年、5年總生存率分別為97.6%、89.0%、82.7%；最高pT分期越高(p=0.006)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性(p=0.008)是獨立的不良預(yù)后因素。對于淋巴結(jié)陽性的多原發(fā)非小細胞肺癌患者,1年、3年、5年無復(fù)發(fā)生存率分別為59.8%、41.6%、17.3%,1年、3年、5年總生存率分別為82.1%、63.6%、56.5%；無術(shù)后輔助化療(p=0.019)是獨立的不良預(yù)后因素。結(jié)論對于肺同時性多發(fā)病灶的診斷應(yīng)仔細謹慎,切不可武斷判為晚期轉(zhuǎn)移病變；同時多原發(fā)非小細胞肺癌患者根治術(shù)后的生存率較高,在充分保證安全和根治原則的基礎(chǔ)上能夠從手術(shù)中獲益。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響同時多原發(fā)性非小細胞肺癌患者術(shù)后生存的重要因素,應(yīng)盡量進行充分的手術(shù)切除及徹底的淋巴結(jié)清掃以準確判斷預(yù)后。本研究所確定的相關(guān)預(yù)后因素能為同時多原發(fā)性肺癌患者的臨床診治決策提供可靠依據(jù)。目的惡性腫瘤是危害人類健康最嚴重的疾病之一。目前傳統(tǒng)化療藥物存在選擇性差、毒副作用大及耐藥性等問題,傳統(tǒng)化療藥物治療癌癥的效果并不理想。尋找療效顯著、特異性強、副作用較小的藥物是提高惡性腫瘤治療效果的有效手段。天然藥物是當今抗腫瘤藥物研究的熱點之一。本研究中我們初步檢測和評價了4種植物提取化合物的抗腫瘤活性。方法我們獲得了4種香茶菜中提取的對映-貝殼杉烷二萜類化合物(PH12、PH15、 PH17、PH27)。利用CCK8法檢測了5μm濃度下這4種二萜類化合物對食管鱗癌和肺癌細胞的增殖抑制活性。進一步檢測了抑制活性最高的化合物PH17處理食管鱗癌細胞(KYSE30和KYSE450)和肺癌細胞(A549和H1299)后的增殖曲線,并計算了IC50值。進一步利用流式細胞術(shù)檢測了二萜類化合物PH17對細胞周期和細胞凋亡的影響。結(jié)果我們檢測了4種對映-貝殼杉烷二萜類化合物(PH12、PH15、PH17和PH27)在5μM濃度時對7株食管鱗癌細胞系(KYSE30、KYSE70、KYSE150、KYSE180、 KYSE410、KYSE450和KYSE510)和7株肺癌細胞系(H226,H292, H322, H358, H460, A549和H1299)72小時增殖抑制率。結(jié)果表明,4種化合物中,PH17對食管鱗癌和肺癌細胞的增殖抑制活性最強。我們進一步分別用9個不同濃度的PH17處理了食管鱗癌細胞(KYSE30和KYSE450)及肺癌細胞(A549和H1299),在處理后的12、24、48和72小時,檢測了細胞活性,繪制增殖曲線并計算了72小時IC50值。結(jié)果表明,PH17處理48小時后,不同濃度處理組已經(jīng)表現(xiàn)出顯著的抑制效果；PH17對4株細胞的增殖抑制的72小時IC50值如下：KYSE30為1.40μM,KYSE450為1.35μM,A549為2.200M,H1299為0.54μM；另外,人成纖維細胞系NIH-3T3為1.13μM,人胚腎細胞HEK-293為0.95μM。這一結(jié)果表明二萜類化合物PH17對兩株食管鱗癌細胞的增殖抑制活性接近；兩株肺癌細胞中H1299對PH17表現(xiàn)出更高的敏感性。我們繼續(xù)檢測了PH17對食管鱗癌和肺癌細胞周期的影響。結(jié)果表明,與DMSO處理組和低濃度處理組(2μM或4μM PH17)相比,高濃度處理組(5μM或PH17)中細胞G0/G1期和S期細胞顯著減少,G2/M期細胞顯著增加,這說明PH17引起了食管鱗癌和肺癌細胞G2/M期阻滯,介導(dǎo)了其增殖抑制活性。同時我們檢測了PH17對食管鱗癌和肺癌細胞凋亡的影響,結(jié)果表明,與DMSO處理組和低濃度處理組(2gM或4μM PH17)相比,高濃度處理組(5μM或8μM PH17)中細胞凋亡比例顯著增多,處理48小時與24小時相比,晚期凋亡細胞比例顯著增加,這一結(jié)果說明PH17誘導(dǎo)了食管鱗癌和肺癌細胞的細胞凋亡,介導(dǎo)了其增殖抑制活性。結(jié)論香茶香茶菜屬植物提取的對映-貝殼杉烷二萜類化合物PH17對食管鱗癌和肺癌具有顯著增殖抑制活性：高濃度PH17表現(xiàn)出對食管鱗癌和肺癌細胞的殺傷作用；PH17引起了食管鱗癌和肺癌細胞不同程度的細胞周期G2/M阻滯,具有劑量效應(yīng)關(guān)系；PH17引起了食管鱗癌和肺癌細胞不同程度的細胞凋亡,具有劑量效應(yīng)關(guān)系。本研究為后續(xù)深入研究新的抗腫瘤二萜類化合物PH17的具體作用分子機制和體內(nèi)活性提供了基礎(chǔ)。
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【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R734.2

【參考文獻】

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1 楊士友,梁啟勇,田軍,裴月梅;王爪子醇提物的抗炎作用[J];中草藥;1995年04期

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本文編號：2386224