【摘要】：結直腸癌是腸道菌群相關性疾病。腸道黏膜上皮細胞基因突變致腸黏膜屏障破壞和腸道菌群失衡共同作用是結直腸癌發(fā)生的關鍵環(huán)節(jié)。以往研究證實,維生素D是結直腸癌的保護因素。目前尚不清楚維生素D及其信號通路在腸道菌群與結直腸癌關系中的作用。根據文獻,我們推測:維生素D信號通路可能通過調節(jié)腸道菌群結構、維持正常腸黏膜屏障、抑制炎癥反應等機制降低結直腸癌的發(fā)病風險。為驗證上述假設,本研究采用病例-對照研究和病例-病例-對照研究設計,通過探討維生素D信號通路、腸道菌群結構與結直腸癌發(fā)病關系,明確維生素D信號通路在腸道菌群與結直腸癌關系中的作用;通過探討維生素D對腸道菌群影響,及其與腸黏膜屏障、慢性炎癥反應的關系,初步闡明維生素D信號通路在腸道菌群與結直腸癌關系中的作用機制。研究結果可望為結直腸癌預防控制提供理論依據。一、維生素D信號通路在腸道菌群結構與結直腸癌關系中的作用(一)目的通過探討維生素D、維生素D受體表達、腸道菌群結構與結直腸癌發(fā)病關系,明確維生素D信號通路在腸道菌群結構與結直腸癌關系中的作用。(二)方法本研究采用病例-對照研究和病例-病例-對照研究設計,通過檢測130例結直腸癌病例(近、遠端結直腸癌分別為44例、86例)和130例健康人群糞便腸道菌群多樣性、血漿25-羥維生素D水平、以及130例結直腸癌組織和癌旁組織標本維生素D受體表達情況和維生素D信號通路情況,探討了維生素D信號通路在腸道菌群與結直腸癌關系中的作用。單因素分析采用2?檢驗或t檢驗,多因素分析采用多元Logistic回歸分析方法。(三)結果1、腸道菌群結構與結直腸癌關系(1)結直腸癌人群與健康對照人群腸道菌群結構比較:健康對照人群中以梭菌屬(Clostridia)為主,而結直腸癌人群中以梭形桿菌屬(Fusobacterium)為主。(2)近端結直腸癌人群與健康對照人群腸道菌群結構比較:健康對照人群中以厚壁菌門(firmicutes)和梭菌屬(clostridia)為主,而近端結直腸癌人群中以變形菌門(proteobacteria)和梭形桿菌屬(fusobacterium)為主。(3)遠端結直腸癌人群與健康對照人群腸道菌群結構比較:健康對照人群中以厚壁菌門(firmicutes)和梭菌屬(clostridia)為主,而遠端結直腸癌人群中以梭形桿菌屬(fusobacterium)為主。2、血漿25-羥維生素d濃度、腸道菌群結構與結直腸癌關系(1)低血漿25-羥維生素d濃度時,結直腸癌人群和健康對照人群腸道菌群結構比較:健康對照人群中以梭菌屬(clostridia)和毛螺旋菌科(lachnospiraceae)為主,而結直腸癌人群中以梭形桿菌屬(fusobacterium)為主。(2)高血漿25-羥維生素d濃度時,結直腸癌人群和健康對照人群腸道菌群結構比較:健康對照人群中以梭菌屬(clostridia)和厚壁菌門(firmicutes)為主,而結直腸癌人群中以梭形桿菌屬(fusobacterium)為主。3、結直腸癌組織維生素d受體表達、腸道菌群結構與結直腸癌關系(1)維生素d受體低表達結直腸癌人群和健康對照人群腸道菌群結構比較:健康對照人群中以梭菌屬(clostridia)和厚壁菌門(firmicutes)為主,而維生素d受體低表達結直腸癌人群中以梭形桿菌屬(fusobacterium)為主。(2)維生素d受體高表達結直腸癌人群和健康對照人群腸道菌群結構比較:健康對照人群中以梭菌屬(clostridia)和厚壁菌門(firmicutes)為主,而維生素d受體高表達結直腸癌人群中以變形菌門(proteobacteria)和埃希氏桿菌屬-志賀氏桿菌(escherichia_shigella)以及梭形桿菌屬(fusobacterium)為主。(3)維生素d受體低表達結直腸癌人群和維生素d受體高表達結直腸癌人群腸道菌群結構比較:低表達結直腸癌人群以peptoclostridium和消化鏈球菌科(peptostreptococcaceae)為主,高表達結直腸癌人群以普雷沃氏菌科(prevotellaceae)為主。4、維生素d信號通路、腸道菌群結構與結直腸癌關系(1)維生素d信號通路正常結直腸癌人群和健康對照人群腸道菌群結構比較:健康對照人群中以毛螺菌屬(lachnospira)和假單胞菌目(pseudomonadales)為主,而維生素d信號通路正常結直腸癌人群中以普雷沃氏菌科(prevotellaceae)、梭形桿菌屬(fusobacterium)和普雷沃菌屬(prevotella)為主。(2)維生素d信號通路異常結直腸癌人群和健康對照人群腸道菌群結構比較:健康對照人群中以梭菌屬(clostridia)和厚壁菌門(firmicutes)、毛螺旋菌科(lachnospiraceae)為主,而維生素d信號通路異常結直腸癌人群中以普雷沃氏菌科(prevotellaceae)、梭形桿菌屬(fusobacterium)和紫單胞菌科(porphyromonadaceae)、卟啉單胞菌屬(porphyromonas)、普雷沃菌屬(prevotella)為主。(3)維生素d信號通路正常結直腸癌人群和維生素d信號通路異常結直腸癌人群腸道菌群結構比較:維生素d信號通路正常結直腸癌人群以為普雷沃氏菌科(prevotellaceae)、羅氏菌屬(roseburia)和消化鏈球菌科(peptostreptococcaceae)主,維生素d信號通路異常結直腸癌人群以為梭形桿菌屬(fusobacterium)和互養(yǎng)菌門(synergistetes)主。(四)結論腸道菌群結構與結直腸癌發(fā)病關系密切,維生素d信號通路對腸道菌群結構與結直腸癌關系具有重要的影響。二、維生素d信號通路在腸道菌群與結直腸癌關系中的作用機制(一)目的通過探討維生素d對腸道菌群結構的影響,以及維生素d與腸粘膜屏障、慢性炎癥反應的關系,初步闡明維生素d信號通路在腸道菌群與結直腸癌關系中的作用機制。(二)方法本研究采用病例-對照研究和病例-病例-對照研究設計,通過檢測130例結直腸癌病例(近遠端結直腸癌分別為44例、86例)和130例健康人群糞便腸道菌群多樣性、血漿25-羥維生素d水平、il-6、crp、內毒素、以及130結直腸癌組織和癌旁組織標本維生素d受體表達情況,探討了維生素d信號通路在腸道菌群與結直腸癌關系中機制研究。單因素分析采用2?檢驗或t檢驗,多因素分析采用多元logistic回歸分析方法。(三)結果1、維生素d對腸道菌群結構的影響(1)結直腸癌組高血漿25-羥維生素d濃度人群和低血漿25-羥維生素d濃度人群腸道菌群結構比較:高血漿25-羥維生素d濃度人群以消化鏈球菌科(peptostreptococcaceae)為主,低血漿25-羥維生素d濃度人群以巨單胞菌(megamonas)、parasutterella為主。(2)健康對照組高血漿25-羥維生素d濃度人群和低血漿25-羥維生素d濃度人群腸道菌群結構比較:高血漿25-羥維生素d濃度人群以毛螺旋菌科(lachnospiraceae_ucg_001)為主,低血漿25-羥維生素d濃度人群以羅氏菌屬(roseburia)、incertae_sedis為主。2、維生素d與腸黏膜屏障關系(1)結直腸癌組:高血漿25-羥維生素d濃度人群和低血漿25-羥維生素d濃度人群血漿內毒素濃度比較單因素分析結果顯示,體力活動、水果攝入、飲茶、洋蔥攝入在兩組人群中具有明顯差異(p0.1)。兩組血漿內毒素濃度無顯著差異(t=1.083,p=0.281)。多因素分析結果顯示,在控制水果攝入、飲茶、洋蔥攝入等因素后,血漿內毒素水平的比數比(95%可信限)為1.06(0.98,1.16),說明血漿維生素d水平與血漿內毒素水平無統(tǒng)計學聯系(p=0.158)。(2)健康對照組:高血漿25-羥維生素d濃度人群和低血漿25-羥維生素d濃度人群血漿內毒素比較單因素分析結果顯示,nsaids、綠色蔬菜、蛋類在兩組人群中具有明顯差異(p0.1)。兩組血漿內毒素濃度無顯著差異(t=1.608,p=0.110)。多因素分析結果顯示,在控制蛋類攝入等因素后,血漿內毒素水平的比數比(95%可信限)為0.94(0.87,1.02),說明血漿維生素d水平與血漿內毒素水平無統(tǒng)計學聯系(p=0.146)。3、維生素d與炎癥反應關系(1)結直腸癌組:高血漿25-羥維生素d濃度人群和低血漿25-羥維生素d濃度人群血漿c反應蛋白濃度比較單因素分析結果顯示,體力活動、水果攝入、飲茶、洋蔥攝入在兩組人群中具有明顯差異(p0.1)。兩組血漿c反應蛋白濃度無顯著差異(t=1.502,p=0.136)。多因素分析結果顯示,在控制水果攝入、飲茶、洋蔥攝入等因素后,血漿c反應蛋白水平的比數比(95%可信限)為0.92(0.82,1.02),說明血漿維生素d水平與血漿c反應蛋白水平無統(tǒng)計學聯系(p=0.129)。(2)健康對照組:高血漿25-羥維生素d濃度人群和低血漿25-羥維生素d濃度人群血漿c反應蛋白濃度比較單因素分析結果顯示,nsaids、綠色蔬菜、蛋類在兩組人群中具有明顯差異(p0.1)。兩組血漿c反應蛋白濃度無顯著差異(t=0.428,p=0.669)。多因素分析結果顯示,在控制蛋類攝入等因素后,血漿c反應蛋白水平的比數比(95%可信限)為1.03(0.87,1.21),說明血漿維生素d水平與血漿c反應蛋白水平無統(tǒng)計學聯系(p=0.748)。(3)結直腸癌組:高血漿25-羥維生素d濃度人群和低血漿25-羥維生素d濃度人群血漿il-6濃度比較單因素分析結果顯示,體力活動、水果攝入、飲茶、洋蔥攝入在兩組人群中具有明顯差異(p0.1)。兩組血漿il-6濃度濃度無顯著差異(t=1.438,p=0.154)。多因素分析結果顯示,在控制水果攝入、飲茶、洋蔥攝入等因素后,血漿il-6濃度水平的比數比(95%可信限)為0.97(0.91,1.03),說明血漿維生素d水平與血漿il-6濃度水平無統(tǒng)計學聯系(p=0.271)。(4)健康對照組:高血漿25-羥維生素d濃度人群和低血漿25-羥維生素d濃度人群血漿il-6濃度比較單因素分析結果顯示,nsaids、綠色蔬菜、蛋類在兩組人群中具有明顯差異(p0.1)。兩組血漿il-6濃度無顯著差異(t=0.620,p=0.536)。多因素分析結果顯示,在控制蛋類攝入等因素后,血漿il-6水平的比數比(95%可信限)為1.01(0.98,1.05),說明血漿維生素d水平與血漿il-6水平無統(tǒng)計學聯系(p=0.476)。(5)結直腸癌組:高血漿25-羥維生素d濃度人群和低血漿25-羥維生素d濃度人群血漿stnfr2濃度比較單因素分析結果顯示,體力活動、水果攝入、飲茶、洋蔥攝入在兩組人群中具有明顯差異(p0.1)。兩組血漿stnfr2濃度有顯著差異(t=1.738,p=0.085)。多因素分析結果顯示,在控制水果攝入、飲茶、洋蔥攝入等因素后,血漿stnfr2水平的比數比(95%可信限)為0.97(0.99,1.00),說明血漿維生素d水平與血漿stnfr2水平有統(tǒng)計學聯系(p=0.022)。(6)健康對照組:高血漿25-羥維生素d濃度人群和低血漿25-羥維生素d濃度人群血漿stnfr2濃度比較單因素分析結果顯示,NSAIDs、綠色蔬菜、蛋類在兩組人群中具有明顯差異(P0.1)。兩組血漿sTNFR2濃度無顯著差異(t=1.437,P=0.153)。多因素分析結果顯示,在控制蛋類攝入等因素后,血漿sTNFR2水平的比數比(95%可信限)為1.00(1.00,1.01),說明血漿維生素D水平與血漿sTNFR2水平無統(tǒng)計學聯系(P=0.275)。(四)結論維生素D可能通過影響腸道菌群結構、降低sTNFR2濃度,抑制炎癥反應,從而降低結直腸癌的發(fā)病風險。
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【學位授予單位】：第二軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R735.34

【參考文獻】

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本文編號：2354679