【摘要】：在乳腺癌的治療方法中,目前以手術(shù)為主的綜合治療雖然取得了很好的療效,但侵襲和轉(zhuǎn)移仍是影響生存率和死亡率的主要因素,也成為研究和關(guān)注的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。乳腺癌較常見的是腋窩淋巴結(jié)、骨、肺和肝轉(zhuǎn)移,皮膚和腎轉(zhuǎn)移較少見；轉(zhuǎn)移途徑主要通過血道轉(zhuǎn)移與淋巴道播散來(lái)進(jìn)行,在乳腺癌的轉(zhuǎn)移過程中,形成這種相對(duì)特異性轉(zhuǎn)移的原因有多種�！皻w巢理論”(homing theory)認(rèn)為癌癥的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是因?yàn)槿梭w器官本身能產(chǎn)生趨化因子,當(dāng)表達(dá)趨化因子受體的癌細(xì)胞經(jīng)過富含趨化因子器官的血管壁時(shí)被捕獲并增殖,造成組織或器官的相對(duì)特異性轉(zhuǎn)移。CCL5,是CC類趨化因子的一類,被稱作調(diào)節(jié)活化正常T細(xì)胞表達(dá)與分泌的趨化因子(regulated upon activation normal T cell expressed and secreted, RANTES),多種類型炎癥細(xì)胞如NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞可分泌表達(dá)CCL5,其受體包括CCR1、CCR3、CCR4和CCR5, CCR5和CCR1是高親和力受體。CCR5主要表達(dá)于單核細(xì)胞、T細(xì)胞等白細(xì)胞上,在小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、早幼粒細(xì)胞亦有表達(dá)。CCR5的特異配體為CCL5、MIP-1α、MIP-1β。有研究認(rèn)為乳腺癌細(xì)胞表達(dá)和分泌CC類趨化因子CCL5及受體CCR5,且與惡性程度和病程正相關(guān)。腫瘤部位CCL5一方面可通過募集并活化單核細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPS)表達(dá),溶解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜,促進(jìn)轉(zhuǎn)移發(fā)生；另一方面以自分泌和旁分泌的機(jī)制直接和間接促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。MMP-9屬于基質(zhì)金屬蛋白酶(natrix metalloprotein, MMP)家族,主要功能是降解和重塑細(xì)胞外基質(zhì)(extraellular matris)的動(dòng)態(tài)平衡,并能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成。因此研究趨化因子CCL5及其受體CCR5, MMP-9在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展和治療中的作用具有十分重要的意義。目的：探討CCL5及受體CCR5, MMP-9在乳腺癌中的表達(dá)情況及臨床病理意義,進(jìn)一步研究其在乳腺癌生成和臨床病理指標(biāo)間的關(guān)系。方法：收集乳腺甲狀腺外科手術(shù)切除的乳腺癌標(biāo)本70例,常規(guī)病理均為乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌,所有組織標(biāo)本采集前均未接受過化療或放療。按照按AJCC(第六版,2002年)行TNM分期：Ⅰ期20例,Ⅱ期18例,Ⅲ期32例。采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)乳腺癌原發(fā)癌灶及正常乳腺組織CCR5、MMP-9的表達(dá)。酶聯(lián)免疫法檢測(cè)乳腺癌患者外周血中CCL5的表達(dá)情況,選擇50例正常志愿者血清作為對(duì)照。分析MMP-9、CCL5及CCR5與乳腺癌臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系。同時(shí),分析CCL5/CCR5這一生物學(xué)軸與乳腺癌患者臨床預(yù)后的關(guān)系。應(yīng)用RT-PCR、Western Blot方法,檢測(cè)2株乳腺癌細(xì)胞株中趨化因子受體CCR5在mRNA水平及蛋白水平上的表達(dá)情況,從細(xì)胞分子層面上探討CCR5在乳腺癌細(xì)胞株上的表達(dá)差異。結(jié)果：1.乳腺癌組織及其對(duì)照組中CCR5、MMP-9蛋白的表達(dá)：癌組織中CCR5、MMP-9蛋白表達(dá)陽(yáng)性率分別為71.43%、58.57%,癌旁正常乳腺組織中CCR5、MMP-9蛋白表達(dá)陽(yáng)性率4.29%,17.14%,兩者差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。2.乳腺癌組織中CCR5、MMP-9蛋白表達(dá)與臨床病理參數(shù)間的相關(guān)性：CCR5、MMP-9表達(dá)均與發(fā)病年齡、絕經(jīng)前后、ER、PR、P53、Ki67等無(wú)關(guān),在腫瘤最大直徑、臨床分期、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等方面存在差異,P0.05; CCR5表達(dá)率還因HER2表達(dá)不同而存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。3.乳腺癌外周血中CCL5的檢測(cè)：其表達(dá)濃度在臨床分期、腋窩淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移上有差別,P0.05,與其它臨床病理指標(biāo)無(wú)關(guān)。4. CCL5、CCR5、MMP-9三者間存在相關(guān)性,相關(guān)系數(shù)分別為0.485、0.493、0.74。5.CCR5mRNA基因及蛋白均在2種乳腺癌細(xì)胞株中均有表達(dá),其中MDA-MB-453細(xì)胞株中該基因及蛋白表達(dá)量相對(duì)較高,MCF-7次之,兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。6. CCL5、CCR5高表達(dá)組總生存率低,預(yù)后較差。結(jié)論：1、乳腺癌組織中高表達(dá)CCR5、MMP-9,乳腺癌患者血清中高表達(dá)CCL5,并與臨床分期及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān),CCL5/CCR5生物學(xué)軸可能參與了乳腺癌的發(fā)生,并通過激活MMP-9的方式造成乳腺癌的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2、CCL5聯(lián)合CCR5、MMP-9檢測(cè)有可能成為預(yù)示乳腺癌局部浸潤(rùn)及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的新的靶向標(biāo)記物。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R737.9

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2329124