發(fā)布時(shí)間：2018-11-11 10:11

【摘要】：目的：通過(guò)meta分析方法,研究表皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體(EGFR-Mabs)治療頭頸鱗癌的有效性和安全性。在此基礎(chǔ)上,研究雙氫青蒿素(DHA)、鹽酸二甲雙胍(metformin)和AG490對(duì)Fadu細(xì)胞系西妥昔(Cetuximab)臺(tái)療的增敏作用及機(jī)制。方法：檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、PUBMED、EMBASE和CENTRAL數(shù)據(jù)庫(kù)。分析指標(biāo)為總體反應(yīng)率(over response rate,ORR)、無(wú)進(jìn)展生存情況(progression-free survival,PFS)和總體生存情況(overall survival,OS)。不良反應(yīng)主要觀察3-4級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)果評(píng)價(jià)使用相對(duì)危險(xiǎn)度(Relative Risk,RR)或風(fēng)險(xiǎn)比(Hazard Rate,HR)及其相應(yīng)95%可信區(qū)間(95%CI)表示。MTT等效線圖解法研究Fadu細(xì)胞系中DHA、metformin和AG490分別與Cetuximab聯(lián)用產(chǎn)生的作用；Western blot技術(shù)檢測(cè)不同藥物處理下Fadu細(xì)胞中p-STAT3、T-STAT3、p-MAPK、 Bcl-xl、Mcl-1、Cyclin D1、VEGF蛋白的表達(dá)情況。采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)不同藥物處理下Fadu細(xì)胞的凋亡情況。結(jié)果：(1)對(duì)于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移頭頸鱗癌患者(ORR:RR:1.61,95% CI:1.34-1.92,P0.001; PFS:HR:0.68,95%CI:0.61-0.76, P0.001; OS:HR:0.84,95%CI:0.75-0.95, P=0.004)。(2)對(duì)于局部晚期頭頸鱗癌患者(ORR 1.21,0.97-1.49; PFS 0.87,0.75-1.01; OS 0.82,0.71-0.95)。(3)以Cetuximab為例,晚期頭頸鱗癌患者,2年無(wú)進(jìn)展生存率和總體生存率在加用Cetuximab組與未使用Cetuximab組中無(wú)明顯差別(PFS:RR=1.02, 95%CI 0.92-1.12; P= 0.76; OS:RR=1.06,95%CI 1.00-1.13, P= 0.06);復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移頭頸鱗癌患者,使用Cetuximab組總體生存時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總體反應(yīng)率均優(yōu)于未使用Cetuximab組(OS:MD=2.41,95%CI 0.96-3.86,P=0.001;PFS:MD=2.06, 95%CI 1.34-2.77,P0.00001; ORR:OR=2.38,95% CI 1.60-3.54,P0.00001)。而1年生存率未顯示明顯提高(OR=1.39,95% CI 0.98-1.97, P=0.07)。(4)EGFR-Mabs治療組更多出現(xiàn)以皮膚反應(yīng)為代表嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。(5)Fadu細(xì)胞系中使用MTT等效線圖解法研究DHA、metformin和AG490與Cetuximab聯(lián)用,分別產(chǎn)生拮抗、相加和協(xié)同作用；Western blot技術(shù)檢測(cè)Fadu細(xì)胞中p-STAT3、T-STAT3、p-MAPK、 Bcl-x1、Mcl-1、Cyclin D1、VEGF蛋白的表達(dá)情況,metformin及AG490與Cetuximab聯(lián)用明顯減少p-STAT3及其下游因子Bcl-xl、Mcl-1、Cyclin D1、VEGF蛋白的表達(dá)。流式細(xì)胞儀檢測(cè)顯示Fadu細(xì)胞中,metformin及AG490與Cetuximab聯(lián)用增加凋亡。結(jié)論：EGFR-Mabs治療頭頸鱗癌患者總體有效,但由于治療抵抗存在,其臨床效果并不滿意。以皮膚反應(yīng)為代表的嚴(yán)重3-4級(jí)不良反應(yīng)在EGFR-Mabs治療組多見(jiàn),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。DHA與Cetuximab聯(lián)用呈現(xiàn)拮抗效應(yīng),機(jī)制有待進(jìn)一步研究。metformin和AG490與Cetuximab在一定條件下聯(lián)用具有增敏效果,可能與其聯(lián)合阻滯相關(guān)信號(hào)通路有關(guān)。
[Abstract]:Objective: to study the efficacy and safety of epidermal growth factor monoclonal antibody (EGFR-Mabs) in the treatment of head and neck squamous cell carcinoma by meta analysis. On this basis, the sensitizing effect and mechanism of dihydroartemisinin (DHA), hydrochloride metformin (metformin) and AG490 on Fadu cell line (Cetuximab) were studied. Methods: Chinese biomedical literature database (CBM), PUBMED,EMBASE and CENTRAL were searched. Total response rate (over response rate,ORR), progressive survival (progression-free survival,PFS) and total survival (overall survival,OS) were analyzed. Adverse reactions were observed mainly in grade 3-4 severe adverse reactions. Results the evaluation was expressed by relative risk (Relative Risk,RR) or risk ratio (Hazard Rate,HR) and its corresponding 95% confidence interval (95%CI). The effect of DHA,metformin and AG490 combined with Cetuximab in Fadu cell line was studied by MTT equivalent graph method. Western blot technique was used to detect the expression of p-STAT _ (3) T _ (STAT _ (3) -MAPK and Bcl-xl,Mcl-1,Cyclin D _ (1) protein in Fadu cells treated with different drugs. Flow cytometry was used to detect the apoptosis of Fadu cells treated with different drugs. Results: (1) in patients with recurrent / metastatic head and neck squamous cell carcinoma (ORR:RR:1.61,95% CI:1.34-1.92,P0.001; PFS:HR:0.68,95%CI:0.61-0.76, P 0.001); OS:HR:0.84,95%CI:0.75-0.95, P0. 004). (2 was used to treat locally advanced head and neck squamous cell carcinoma patients (ORR 1.21, 0.97-1.49, PFS 0.87, 0.75-1.01respectively). OS 0.82n 0.71-0.95). (3) in Cetuximab patients with advanced head and neck squamous cell carcinoma, there was no significant difference in 2-year progression-free survival rate and overall survival rate between Cetuximab group and non-Cetuximab group (PFS:RR=1.02,). 95%CI 0.92-1.12; P = 0.76; OS:RR=1.06,95%CI 1.00-1.13, P = 0.06); In patients with recurrent and metastatic head and neck squamous cell carcinoma, the overall survival time, progression free survival time and overall response rate in Cetuximab group were significantly higher than those in Cetuximab group (OS:MD=2.41,95%CI 0.96-3.86 PnP 0.001). PFS:MD=2.06, 95%CI 1.34-2.77, P0.00001; ORR:OR=2.38,95% CI 1.60-3.54, P0.00001). The 1-year survival rate did not increase significantly (OR=1.39,95% CI 0.98-1.97). (5) in the Fadu cell line, the combination of DHA,metformin, AG490 and Cetuximab was studied by using MTT equivalent graph method, and antagonistic effects were produced, respectively, in the EGFR-Mabs treatment group, which was characterized by skin reaction as the representative of severe adverse reaction. (5) in the Fadu cell line, the combination of DHA,metformin and AG490 with Cetuximab was studied by MTT equivalent graph method. Addition and synergy; Western blot technique was used to detect the expression of p-STAT3T-STAT3pMAPK and Bcl-x1,Mcl-1,Cyclin D1 protein in Fadu cells. The combination of metformin and AG490 with Cetuximab significantly reduced p-STAT3 and its downstream factor Bcl-xl,Mcl-1,Cyclin D1. Expression of VEGF protein. Flow cytometry showed that metformin, AG490 and Cetuximab increased apoptosis in Fadu cells. Conclusion: EGFR-Mabs is effective in the treatment of head and neck squamous cell carcinoma, but its clinical effect is not satisfactory due to the existence of treatment resistance. Severe grade 3-4 adverse reactions, represented by skin reactions, were more common in the EGFR-Mabs treatment group, and the difference was statistically significant. The combination of DHA and Cetuximab showed antagonistic effect. The mechanism needs further study. The combination of metformin and AG490 with Cetuximab can enhance the sensitivity under certain conditions, which may be related to their combined blocking of related signaling pathways.
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R739.91

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 劉世喜,楊煥,唐志全,梁傳余;白細(xì)胞介素-2基因聯(lián)合放療對(duì)小鼠頭頸鱗癌治療作用的研究[J];臨床耳鼻咽喉科雜志;2003年02期

2 阮宏瑩;林鵬;;脫氫環(huán)氧甲基醌霉素對(duì)頭頸鱗癌細(xì)胞侵襲的抑制[J];天津醫(yī)藥;2007年08期

3 ;頭頸鱗癌的多學(xué)科綜合治療:最新進(jìn)展[J];中國(guó)口腔頜面外科雜志;2008年04期

4 Saba NF;Khuri FR;;基于靶向藥物的頭頸鱗癌優(yōu)化系統(tǒng)治療[J];中國(guó)口腔頜面外科雜志;2009年05期

5 常力方;分程放療對(duì)頭頸鱗癌作用的再評(píng)價(jià)[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(臨床放射學(xué)分冊(cè));1981年05期

6 ;高危險(xiǎn)性頭頸鱗癌的術(shù)后加速放療:一項(xiàng)前瞻研究的遠(yuǎn)期結(jié)果[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(耳鼻咽喉科學(xué)分冊(cè));1999年03期

7 Tanvetyanon T;Padhya T;McCaffrey J;;術(shù)后同期放化療在高危頭頸鱗癌中的應(yīng)用[J];中國(guó)口腔頜面外科雜志;2014年03期

8 楊煥,鮮均明,梁傳余,劉世喜,彭文珍;陽(yáng)離子脂質(zhì)體介導(dǎo)白細(xì)胞介素2基因治療頭頸鱗癌的初步實(shí)驗(yàn)研究[J];中國(guó)耳鼻咽喉顱底外科雜志;2002年02期

9 盧恕來(lái),高文信;真核細(xì)胞翻譯起始因子4E與頭頸鱗癌關(guān)系的研究進(jìn)展[J];國(guó)外醫(yī)學(xué).口腔醫(yī)學(xué)分冊(cè);2004年04期

10 李金忠;鄭家偉;張志愿;;西妥昔單抗聯(lián)合化療或放療治療晚期頭頸鱗癌的療效評(píng)價(jià)(英文)[J];上海口腔醫(yī)學(xué);2008年01期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 張萍;;酪氨酸蛋白激酶7在頭頸鱗癌中異常表達(dá)及其功能研究[A];中國(guó)腫瘤內(nèi)科進(jìn)展 中國(guó)腫瘤醫(yī)師教育（2014）[C];2014年

2 陳萬(wàn)濤;馮芝恩;崔志濱;徐殠;楊細(xì)虎;孫強(qiáng);李志會(huì);潘勁松;;頭頸鱗癌分子分類生物標(biāo)志物的初步研究[A];第十二次全國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2014年

3 陳萬(wàn)濤;張萍;張志愿;MA Kuriakose;;頭頸鱗癌發(fā)生相關(guān)基因的高通量篩選和驗(yàn)證[A];2004年口腔頜面腫瘤基礎(chǔ)研究學(xué)術(shù)研討會(huì)會(huì)議日程及論文集[C];2004年

4 楊煥;劉世喜;梁傳余;彭文珍;;陽(yáng)離子脂質(zhì)體介導(dǎo)小鼠白細(xì)胞介素2基因治療頭頸鱗癌的抗腫瘤作用研究[A];中國(guó)免疫學(xué)會(huì)第四屆學(xué)術(shù)大會(huì)會(huì)議議程及論文摘要集[C];2002年

5 李生嬌;郭偉;;18F-FDGPET/CT診斷頭頸鱗癌及其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床評(píng)價(jià)[A];第八次全國(guó)口腔頜面—頭頸腫瘤會(huì)議論文匯編[C];2009年

6 邱元正;劉勇;謝從良;田勇泉;張欣;肖健云;李波;;HMGB1在頭頸鱗癌中的表達(dá)及其臨床意義[A];2010全國(guó)耳鼻咽喉頭頸外科中青年學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2010年

7 唐平章;;頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的外科治療[A];第三屆中國(guó)腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)教育論文集[C];2004年

8 ;Neoadjuvant chemotherapy of PF regimen in head and neck squamous cell carcinoma:A meta-analysis[A];海峽兩岸2008口腔癌診治與修復(fù)重建新進(jìn)展研討會(huì)論文集[C];2008年

9 劉利軍;劉勇;余長(zhǎng)云;譚浩蕾;李果;粟忠武;田勇泉;張欣;;PHF8在頭頸鱗癌中的表達(dá)及臨床意義[A];全國(guó)耳鼻咽喉頭頸外科中青年學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2012年

10 馬建剛;李曉明;;乙酰肝素酶和VEGF在頭頸鱗癌組織中的表達(dá)及其臨床意義[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十次全國(guó)耳鼻咽喉-頭頸外科學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編（上）[C];2007年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 余長(zhǎng)云;MTDH介導(dǎo)AKT信號(hào)通路調(diào)控頭頸鱗癌侵襲轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)研究[D];中南大學(xué);2013年

2 孫金杰;Caveolin-1調(diào)控頭頸鱗癌侵襲轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制研究[D];中南大學(xué);2010年

3 戴耀章;RCP與頭頸鱗癌侵襲轉(zhuǎn)移及預(yù)后的相關(guān)性研究[D];中南大學(xué);2012年

4 劉勇;EphA2調(diào)控頭頸鱗癌侵襲轉(zhuǎn)移的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究[D];中南大學(xué);2012年

5 徐婷;BMP4誘導(dǎo)頭頸鱗癌細(xì)胞上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化及其轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制研究[D];中南大學(xué);2010年

6 柒琳;Trop2調(diào)控頭頸鱗癌侵襲轉(zhuǎn)移及化療敏感性的分子機(jī)制研究[D];中南大學(xué);2011年

7 劉錚錚;iASPP調(diào)控頭頸鱗癌生長(zhǎng)增殖、侵襲及化療敏感性的實(shí)驗(yàn)研究[D];中南大學(xué);2013年

8 李會(huì)政;ERCC1 262G>T遺傳變異與頭頸鱗癌放療效果相關(guān)[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2008年

9 曾泉;頭頸鱗癌中HLA-I類抗原加工遞呈分子異常表達(dá)及其臨床意義[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2009年

10 鄒劍;載ATM反義寡核苷酸納米粒對(duì)小鼠頭頸鱗癌放射增敏基因治療的實(shí)驗(yàn)研究[D];四川大學(xué);2007年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 陳春麗;頭頸鱗癌患者外周血中骨橋蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶-9的臨床研究意義[D];天津醫(yī)科大學(xué);2013年

2 龍宇;105例頭頸鱗癌和59例頭頸慢性炎癥患者中高危型人乳頭狀瘤病毒感染率初步調(diào)查及基因變異分析[D];瀘州醫(yī)學(xué)院;2011年

3 蔡永聰;四川地區(qū)頭頸鱗癌中人乳頭狀瘤病毒DNA表達(dá)的初步調(diào)查[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2010年

4 余長(zhǎng)云;TGF-β1調(diào)控頭頸鱗癌上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化及其侵襲的實(shí)驗(yàn)研究[D];中南大學(xué);2010年

5 謝叢良;HMGB1在頭頸鱗癌中的表達(dá)及其與臨床預(yù)后的關(guān)系[D];中南大學(xué);2010年

6 劉法昱;CCR7通過(guò)mTOR路徑調(diào)控頭頸鱗癌細(xì)胞順鉑化療作用的研究[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2008年

7 譚浩蕾;EphA2介導(dǎo)p38MAPK信號(hào)通路調(diào)控VEGF表達(dá)的實(shí)驗(yàn)研究[D];中南大學(xué);2012年

8 黃美玲;Sp1介導(dǎo)miR-375調(diào)控頭頸鱗癌生長(zhǎng)和侵襲的實(shí)驗(yàn)研究[D];中南大學(xué);2014年

9 張文忠;PD98059對(duì)CCL19調(diào)節(jié)人頭頸鱗癌細(xì)胞侵襲遷移的作用[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2010年

10 趙景會(huì);STAT3與頭頸鱗癌順鉑耐藥的相關(guān)性研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2009年

，

本文編號(hào)：2324530