【摘要】：目的：通過meta分析方法,研究表皮生長因子單克隆抗體(EGFR-Mabs)治療頭頸鱗癌的有效性和安全性。在此基礎(chǔ)上,研究雙氫青蒿素(DHA)、鹽酸二甲雙胍(metformin)和AG490對Fadu細胞系西妥昔(Cetuximab)臺療的增敏作用及機制。方法：檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、PUBMED、EMBASE和CENTRAL數(shù)據(jù)庫。分析指標為總體反應(yīng)率(over response rate,ORR)、無進展生存情況(progression-free survival,PFS)和總體生存情況(overall survival,OS)。不良反應(yīng)主要觀察3-4級嚴重不良反應(yīng)。結(jié)果評價使用相對危險度(Relative Risk,RR)或風險比(Hazard Rate,HR)及其相應(yīng)95%可信區(qū)間(95%CI)表示。MTT等效線圖解法研究Fadu細胞系中DHA、metformin和AG490分別與Cetuximab聯(lián)用產(chǎn)生的作用；Western blot技術(shù)檢測不同藥物處理下Fadu細胞中p-STAT3、T-STAT3、p-MAPK、 Bcl-xl、Mcl-1、Cyclin D1、VEGF蛋白的表達情況。采用流式細胞術(shù)檢測不同藥物處理下Fadu細胞的凋亡情況。結(jié)果：(1)對于復發(fā)/轉(zhuǎn)移頭頸鱗癌患者(ORR:RR:1.61,95% CI:1.34-1.92,P0.001; PFS:HR:0.68,95%CI:0.61-0.76, P0.001; OS:HR:0.84,95%CI:0.75-0.95, P=0.004)。(2)對于局部晚期頭頸鱗癌患者(ORR 1.21,0.97-1.49; PFS 0.87,0.75-1.01; OS 0.82,0.71-0.95)。(3)以Cetuximab為例,晚期頭頸鱗癌患者,2年無進展生存率和總體生存率在加用Cetuximab組與未使用Cetuximab組中無明顯差別(PFS:RR=1.02, 95%CI 0.92-1.12; P= 0.76; OS:RR=1.06,95%CI 1.00-1.13, P= 0.06);復發(fā)和轉(zhuǎn)移頭頸鱗癌患者,使用Cetuximab組總體生存時間、無進展生存時間和總體反應(yīng)率均優(yōu)于未使用Cetuximab組(OS:MD=2.41,95%CI 0.96-3.86,P=0.001;PFS:MD=2.06, 95%CI 1.34-2.77,P0.00001; ORR:OR=2.38,95% CI 1.60-3.54,P0.00001)。而1年生存率未顯示明顯提高(OR=1.39,95% CI 0.98-1.97, P=0.07)。(4)EGFR-Mabs治療組更多出現(xiàn)以皮膚反應(yīng)為代表嚴重不良反應(yīng)事件。(5)Fadu細胞系中使用MTT等效線圖解法研究DHA、metformin和AG490與Cetuximab聯(lián)用,分別產(chǎn)生拮抗、相加和協(xié)同作用；Western blot技術(shù)檢測Fadu細胞中p-STAT3、T-STAT3、p-MAPK、 Bcl-x1、Mcl-1、Cyclin D1、VEGF蛋白的表達情況,metformin及AG490與Cetuximab聯(lián)用明顯減少p-STAT3及其下游因子Bcl-xl、Mcl-1、Cyclin D1、VEGF蛋白的表達。流式細胞儀檢測顯示Fadu細胞中,metformin及AG490與Cetuximab聯(lián)用增加凋亡。結(jié)論：EGFR-Mabs治療頭頸鱗癌患者總體有效,但由于治療抵抗存在,其臨床效果并不滿意。以皮膚反應(yīng)為代表的嚴重3-4級不良反應(yīng)在EGFR-Mabs治療組多見,差異具有統(tǒng)計學意義。DHA與Cetuximab聯(lián)用呈現(xiàn)拮抗效應(yīng),機制有待進一步研究。metformin和AG490與Cetuximab在一定條件下聯(lián)用具有增敏效果,可能與其聯(lián)合阻滯相關(guān)信號通路有關(guān)。
[Abstract]:Objective: to study the efficacy and safety of epidermal growth factor monoclonal antibody (EGFR-Mabs) in the treatment of head and neck squamous cell carcinoma by meta analysis. On this basis, the sensitizing effect and mechanism of dihydroartemisinin (DHA), hydrochloride metformin (metformin) and AG490 on Fadu cell line (Cetuximab) were studied. Methods: Chinese biomedical literature database (CBM), PUBMED,EMBASE and CENTRAL were searched. Total response rate (over response rate,ORR), progressive survival (progression-free survival,PFS) and total survival (overall survival,OS) were analyzed. Adverse reactions were observed mainly in grade 3-4 severe adverse reactions. Results the evaluation was expressed by relative risk (Relative Risk,RR) or risk ratio (Hazard Rate,HR) and its corresponding 95% confidence interval (95%CI). The effect of DHA,metformin and AG490 combined with Cetuximab in Fadu cell line was studied by MTT equivalent graph method. Western blot technique was used to detect the expression of p-STAT _ (3) T _ (STAT _ (3) -MAPK and Bcl-xl,Mcl-1,Cyclin D _ (1) protein in Fadu cells treated with different drugs. Flow cytometry was used to detect the apoptosis of Fadu cells treated with different drugs. Results: (1) in patients with recurrent / metastatic head and neck squamous cell carcinoma (ORR:RR:1.61,95% CI:1.34-1.92,P0.001; PFS:HR:0.68,95%CI:0.61-0.76, P 0.001); OS:HR:0.84,95%CI:0.75-0.95, P0. 004). (2 was used to treat locally advanced head and neck squamous cell carcinoma patients (ORR 1.21, 0.97-1.49, PFS 0.87, 0.75-1.01respectively). OS 0.82n 0.71-0.95). (3) in Cetuximab patients with advanced head and neck squamous cell carcinoma, there was no significant difference in 2-year progression-free survival rate and overall survival rate between Cetuximab group and non-Cetuximab group (PFS:RR=1.02,). 95%CI 0.92-1.12; P = 0.76; OS:RR=1.06,95%CI 1.00-1.13, P = 0.06); In patients with recurrent and metastatic head and neck squamous cell carcinoma, the overall survival time, progression free survival time and overall response rate in Cetuximab group were significantly higher than those in Cetuximab group (OS:MD=2.41,95%CI 0.96-3.86 PnP 0.001). PFS:MD=2.06, 95%CI 1.34-2.77, P0.00001; ORR:OR=2.38,95% CI 1.60-3.54, P0.00001). The 1-year survival rate did not increase significantly (OR=1.39,95% CI 0.98-1.97). (5) in the Fadu cell line, the combination of DHA,metformin, AG490 and Cetuximab was studied by using MTT equivalent graph method, and antagonistic effects were produced, respectively, in the EGFR-Mabs treatment group, which was characterized by skin reaction as the representative of severe adverse reaction. (5) in the Fadu cell line, the combination of DHA,metformin and AG490 with Cetuximab was studied by MTT equivalent graph method. Addition and synergy; Western blot technique was used to detect the expression of p-STAT3T-STAT3pMAPK and Bcl-x1,Mcl-1,Cyclin D1 protein in Fadu cells. The combination of metformin and AG490 with Cetuximab significantly reduced p-STAT3 and its downstream factor Bcl-xl,Mcl-1,Cyclin D1. Expression of VEGF protein. Flow cytometry showed that metformin, AG490 and Cetuximab increased apoptosis in Fadu cells. Conclusion: EGFR-Mabs is effective in the treatment of head and neck squamous cell carcinoma, but its clinical effect is not satisfactory due to the existence of treatment resistance. Severe grade 3-4 adverse reactions, represented by skin reactions, were more common in the EGFR-Mabs treatment group, and the difference was statistically significant. The combination of DHA and Cetuximab showed antagonistic effect. The mechanism needs further study. The combination of metformin and AG490 with Cetuximab can enhance the sensitivity under certain conditions, which may be related to their combined blocking of related signaling pathways.
【學位授予單位】：中國人民解放軍醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R739.91

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本文編號：2324530