【摘要】：背景與目的肺腺癌是一種高度異質(zhì)性腫瘤,2011年IASLC/ATS/ERS國(guó)際肺腺癌新分類將肺實(shí)體為主型腺癌伴黏液產(chǎn)生(SPAC)歸為浸潤(rùn)性肺腺癌的一種獨(dú)立病理類型,該分類系統(tǒng)中SPAC包括肺實(shí)體為主型腺癌伴粘液產(chǎn)生及伴有粘液的完全性實(shí)體型腺癌兩種類型。關(guān)于這兩種類型實(shí)體型腺癌的共性和差異性目前尚無(wú)定論。最近,病理學(xué)家們發(fā)現(xiàn)部分肺大細(xì)胞癌(LCC)的臨床病理特征及免疫表型與伴有粘液的完全性實(shí)體型腺癌難以區(qū)分,提出應(yīng)將這類LCC重新分類為寡黏液的完全性實(shí)體型腺癌。因此,肺實(shí)體型腺癌可能包括實(shí)體為主型腺癌伴粘液產(chǎn)生、伴有黏液的完全性實(shí)體型腺癌和寡黏液的完全性實(shí)體型腺癌等一系列形態(tài)學(xué)譜系。目前對(duì)肺實(shí)體型腺癌的臨床病理特征、分子學(xué)改變、預(yù)后及發(fā)病機(jī)制缺乏深入研究。我們前期應(yīng)用高通量全基因組表達(dá)譜芯片分析技術(shù)對(duì)比了肺實(shí)體型腺癌、經(jīng)典型肺腺癌以及相應(yīng)正常肺組織中的基因表達(dá)譜,發(fā)現(xiàn)肺實(shí)體型腺癌中差異性表達(dá)最明顯的下調(diào)靶基因—LKB1和BRGl。LKB1是一種編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的腫瘤抑制基因,在抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞極性、調(diào)控細(xì)胞能量代謝及腫瘤轉(zhuǎn)移等方面有重要作用。BRG1是依賴ATP酶的SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物的核心亞基,參與胚胎發(fā)育、組織再生、細(xì)胞周期調(diào)控和腫瘤的分化與增殖,與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。目前LKB1和BRG1在肺實(shí)體型腺癌的表達(dá)研究未見(jiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道。本課題將首次全面系統(tǒng)地對(duì)肺實(shí)體型腺癌進(jìn)行系統(tǒng)性研究,旨在(1)進(jìn)一步明確肺實(shí)體型腺癌,特別是寡粘液的完全性實(shí)體型腺癌的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)明確肺實(shí)體型腺癌的臨床病理特征、免疫表型和分子學(xué)改變,并確證肺實(shí)體型腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素；(3)明確LKB1和BRG1在肺實(shí)體型腺癌中的表達(dá)情況；(4)明確LKB1和BRG1在肺實(shí)體型腺癌中表達(dá)缺失的分子機(jī)制。材料與方法收集2003年1月～2013年12月期間病理診斷為肺實(shí)體型腺癌、低分化腺癌以及大細(xì)胞癌的肺癌手術(shù)切除標(biāo)本共248例,應(yīng)用光鏡觀察、AB/PAS組織化學(xué)染色、免疫組化等方法篩選肺實(shí)體型腺癌病例并對(duì)其進(jìn)行組織學(xué)亞型分型。進(jìn)一步收集所有肺實(shí)體型腺癌患者的完整臨床資料并隨訪。應(yīng)用DNA直接測(cè)序、免疫組化、FISH等方法評(píng)估EGFR、KRAS及ALK基因狀態(tài)。收集7例肺腺癌及相應(yīng)正常肺組織的新鮮標(biāo)本,其中4例為肺實(shí)體型腺癌,3例為經(jīng)典型肺腺癌,分別提取總RNA,應(yīng)用NimbleGen基因芯片對(duì)各例肺腺癌組織及正常肺組織進(jìn)行基因表達(dá)譜分析,篩選出肺實(shí)體型腺癌中差異性表達(dá)最明顯的下調(diào)靶基因—LKB1和BRG1,并采用免疫組化方法檢測(cè)肺實(shí)體型腺癌、經(jīng)典型肺腺癌及正常肺組織中LKB1和BRG1蛋白表達(dá)情況,分析其表達(dá)與肺實(shí)體型腺癌患者各項(xiàng)臨床病理學(xué)參數(shù)、EGFR、KRAS和ALK基因狀態(tài)及其預(yù)后的關(guān)系。選取LKB1和BRG1蛋白表達(dá)缺失的肺實(shí)體型腺癌病例,應(yīng)用DNA直接測(cè)序、FISH和甲基化特異性PCR等方法,進(jìn)一步研究LKB1和BRG1在肺實(shí)體型腺癌中的缺失機(jī)制。結(jié)果1.肺實(shí)體型腺癌的臨床病理特征106例肺實(shí)體型腺癌患者中男女比為4.9：1,年齡32-84歲(平均58.6歲),69例(65.1%)患者有吸煙史。按照第7版TNM分期標(biāo)準(zhǔn),Ⅰ期27例(25.5%),Ⅱ期33例(31.1%),Ⅲ期43例(40.6%),Ⅳ期3例(2.8%)。44例(41.5%)有腫瘤內(nèi)脈管侵犯、40例(37.7%)有臟層胸膜侵犯、61例(57.5%)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。26例(24.5%)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,31例(29.2%)術(shù)后復(fù)發(fā)。肺實(shí)體型腺癌與經(jīng)典型肺腺癌在性別、吸煙史、腫瘤最大徑、脈管侵犯、胸膜侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及臨床分期之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。與經(jīng)典型肺腺癌相比,肺實(shí)體型腺癌更多見(jiàn)于男性吸煙、腫瘤最大徑4.5cm、伴有脈管侵犯/胸膜侵犯／淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移／遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及高臨床分期的患者。肺實(shí)體型腺癌的三種不同組織學(xué)亞型在性別、年齡、吸煙史、腫瘤部位、腫瘤最大徑、脈管侵犯、胸膜侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及臨床分期之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。2.肺實(shí)體型腺癌的組織學(xué)特征按照肺實(shí)體型腺癌的主要病理學(xué)特征,106例肺實(shí)體型腺癌進(jìn)一步分為實(shí)體為主型腺癌伴黏液產(chǎn)生41例、伴有黏液的完全性實(shí)體型腺癌23例、寡黏液的完全性實(shí)體型腺癌42例。(1)實(shí)體為主型腺癌伴黏液產(chǎn)生(SPAC)腫瘤以實(shí)性片狀生長(zhǎng)為主,實(shí)性區(qū)域缺乏貼壁、腺泡、乳頭、微乳頭等可辨認(rèn)的腺癌結(jié)構(gòu)。實(shí)性區(qū)腫瘤細(xì)胞AB/PAS染色陽(yáng)性。多數(shù)病例腫瘤細(xì)胞呈多角形,伴有不同程度異型性,核分裂活性較低。部分病例腫瘤細(xì)胞呈大細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞、印戒細(xì)胞或幾種細(xì)胞形態(tài)混合存在。在SPAC實(shí)體性成分的外圍常常含有貼壁、腺泡、篩狀、乳頭、微乳頭等可明確辨認(rèn)的腺癌結(jié)構(gòu)。(2)伴有粘液的完全性實(shí)體型腺癌腫瘤呈完全的實(shí)體性生長(zhǎng)結(jié)構(gòu)。腫瘤細(xì)胞AB/PAS染色陽(yáng)性。多數(shù)病例腫瘤細(xì)胞呈多角形,伴有不同程度異型性,核分裂像1～6個(gè)/10HPF。部分病例腫瘤細(xì)胞呈大細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞、印戒細(xì)胞或幾種細(xì)胞形態(tài)混合存在,其中3例幾乎全部由印戒細(xì)胞組成。(3)寡粘液的完全性實(shí)體型腺癌 腫瘤表現(xiàn)為完全的實(shí)體巢狀或片狀結(jié)構(gòu)。腫瘤細(xì)胞AB/PAS染色陰性。大部分病例腫瘤細(xì)胞呈多角形,常伴有不同程度異型性,核染色質(zhì)呈空泡狀,可見(jiàn)明顯核仁,核分裂活性較高。部分病例腫瘤細(xì)胞主要由透明細(xì)胞(5例)、橫紋肌樣細(xì)胞(2例)、基底樣細(xì)胞(1例)或嗜酸細(xì)胞(1例)組成。3.肺實(shí)體型腺癌的免疫組化特征肺實(shí)體型腺癌中,TTF-1、NapsinA的表達(dá)率分別為67.9%和66.0%,均明顯低于經(jīng)典型肺腺癌病例組(P0.05),而CK7表達(dá)在兩組之間的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。肺實(shí)體型腺癌與經(jīng)典型肺腺癌兩組病例Ki 67增殖指數(shù)之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。三種不同組織學(xué)亞型肺實(shí)體型腺癌中TTF-1、NapsinA、CK7表達(dá)的陽(yáng)性率及Ki67增殖指數(shù)之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。所有106例肺實(shí)體型腺癌病例中p40、DSC3、CgA、CD56均為陰性。4.肺實(shí)體型腺癌的分子學(xué)改變106例肺實(shí)體型腺癌中,7.5%(8/106)檢測(cè)出EGFR突變,主要為E19框內(nèi)缺失突變(62.5%,5/8)和E21點(diǎn)突變(37.5%,3/8)；30.2% (32/106)檢測(cè)出KRAS突變,主要為12號(hào)密碼子突變(90.6%,29/32)；8.5% (9/106)存在ALK基因重排。三種不同組織學(xué)亞型肺實(shí)體型腺癌中EGFR突變率、KRAS突變率及ALK基因重排陽(yáng)性率之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)5.肺實(shí)體型腺癌中LKB1和BRG1蛋白表達(dá)及與臨床病理參數(shù)的關(guān)系LKB1和BRG1在肺實(shí)體型腺癌中的表達(dá)率明顯低于經(jīng)典型肺腺癌和正常肺組織(P0.001)。106例肺實(shí)體型腺癌中,45例(42.5%)LKB1蛋白表達(dá)缺失,33例(31.1%)BRG1蛋白表達(dá)缺失。LKB1和BRG1在不同組織學(xué)亞型肺實(shí)體型腺癌中的表達(dá)缺失率無(wú)明顯差異(P0.05)。在LKB1和BRG1陰性病例中,20.8%(22/106)同時(shí)存在LKB1和BRG1表達(dá)缺失,LKB1表達(dá)缺失與BRG1表達(dá)缺失呈正相關(guān)。LKB1在吸煙、有脈管侵犯/淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、臨床分期Ⅲ～Ⅳ、高增殖指數(shù)的患者中的表達(dá)缺失率明顯高于對(duì)照組(P0.05)。BRG1在有脈管侵犯/淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)、臨床分期Ⅲ～Ⅳ及高增殖指數(shù)的患者中的表達(dá)缺失率明顯高于對(duì)照組(P0.05)。LKB1和BRG1在TTF-1、NapsinA、CK7陰性組的缺失率明顯高于TTF-1、NapsinA、CK7陽(yáng)性組(P0.05)。LKB1在KRAS突變型病例組的表達(dá)缺失率明顯高于KRAS野生型病例組(P0.05)。BRG1在EGFR野生型病例組的表達(dá)缺失率明顯高于突變型病例組(P0.05)。6.肺實(shí)體型腺癌的預(yù)后分析106例肺實(shí)體型腺癌患者中,75例(70.8%)患者獲得隨訪資料,生存時(shí)間3～78.8月(平均27.4月)。Kaplan-Meier單因素生存分析顯示腫瘤體積大、伴有脈管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、高臨床分期(Ⅲ～Ⅳ期)、TTF-1陰性、NapsinA陰性、LKB1表達(dá)缺失、BRG1表達(dá)缺失及Ki67增殖指數(shù)高的患者預(yù)后較差。COX多因素分析顯示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TTF-1陰性、NapsinA陰性、LKB1表達(dá)缺失及BRG1表達(dá)缺失為影響肺實(shí)體型腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。7.LKB1和BRG1陰性肺實(shí)體型腺癌的基因測(cè)序及FISH檢測(cè)結(jié)果本研究應(yīng)用基因測(cè)序及FISH方法,探討LKB1和BRG1缺失的機(jī)制,發(fā)現(xiàn)：21.4% (9/42)的LKB1陰性肺實(shí)體型腺癌存在LKBl基因突變,其中4例為移碼突變、5例為同義突變,57.5%(23/40)存在LKB1基因缺失或單倍體改變,59.5%(25/42)至少存在一項(xiàng)LKB1基因異常,16.7%(7/42)同時(shí)存在LKB1基因突變和LKB1基因缺失或單倍體改變。在LKB1突變病例中,其中2例同時(shí)伴有KRAS突變。73.3%(22/30)的BRG1陰性肺實(shí)體型腺癌存在BRG1基因突變,共26個(gè)突變位點(diǎn),其中12例為錯(cuò)義突變、2例為移碼突變、12例為同義突變,48.3%(14/29)存在BRG1基因缺失或單倍體改變,93.3%(28/30)至少存在一項(xiàng)BRG1基因異常,26.7%(8/30)同時(shí)存在BRG1基因突變和BRG1基因缺失或單倍體改變。22例LKB1和BRG1“雙陰性”病例中,68.2%(15/22)至少存在1項(xiàng)LKB1或BRG1基因異常,27.3%(6/22)同時(shí)存在LKBl和BRG1基因異常。8.LKB1和BRG1陰性肺實(shí)體型腺癌的甲基化檢測(cè)結(jié)果36例LKB1陰性的肺實(shí)體型腺癌中均未檢測(cè)到LKB1啟動(dòng)子甲基化。26例BRG1陰性的肺實(shí)體型腺癌中均未檢測(cè)到BRG1啟動(dòng)子甲基化。結(jié)論(1)肺實(shí)體型腺癌多見(jiàn)于男性吸煙患者,具有高度侵襲性和轉(zhuǎn)移潛能,常伴較高頻率KRAS突變。(2)TTF-1、NapsinA、CK7、p40、DSC3、CgA、CD56 抗體組合有助于肺實(shí)體型腺癌的病理診斷和鑒別診斷,其中TTF-1、NapsinA、CK7至少一項(xiàng)陽(yáng)性且p40、DSC3、 CgA、CD56均為陰性是確診肺實(shí)體型腺癌的必要條件。(3)肺實(shí)體型腺癌包括實(shí)體為主型腺癌伴粘液產(chǎn)生、伴有黏液的完全性實(shí)體型腺癌和寡粘液的完全性實(shí)體型腺癌一系列形態(tài)學(xué)譜系,三種組織學(xué)亞型在臨床病理特征、免疫表型、分子學(xué)改變及預(yù)后方面無(wú)明顯差別。(4)LKB1和BRG1表達(dá)缺失可能參與了肺實(shí)體型腺癌的發(fā)生,并在肺實(shí)體型腺癌的惡性增殖與侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。(5)LKB1與BRG1表達(dá)缺失呈正相關(guān),提示二者表達(dá)缺失可能在肺實(shí)體型腺癌的發(fā)生與惡性演進(jìn)中具有協(xié)同作用。(6)LKB1和BRG1表達(dá)缺失與肺實(shí)體型腺癌TTF1、NapsinA.CK7免疫表型相關(guān),LKB1和BRG1在TTF-1/NapsinA/CK7陰性病例組的表達(dá)缺失率明顯高于陽(yáng)性組,提示LKB1和BRG1表達(dá)缺失可能是TTF-1/NapsinA/CK7陰性肺實(shí)體型腺癌發(fā)生發(fā)展中的重要機(jī)制。(7)LKB1表達(dá)缺失常與KRAS突變共存,BRG1缺失常與EGFR突變相排斥。(8)腫瘤體積大、伴有脈管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、高臨床分期、TTF-1陰性、NapsinA陰性、LKB1表達(dá)缺失、BRG1表達(dá)缺失及Ki67增殖指數(shù)高的患者預(yù)后較差。COX多因素分析顯示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TTF-1陰性、Napsin A陰性、LKB1表達(dá)缺失及BRG1表達(dá)缺失為影響肺實(shí)體型腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。(9)LKB1在肺實(shí)體型腺癌中的失活至少部分是由LKB1基因突變以及LKB1基因缺失或單倍體改變所致；BRG1基因突變以及BRGl基因缺失或單倍體改變是肺實(shí)體型腺癌中BRG1表達(dá)缺失的主要機(jī)制。(10)肺實(shí)體型腺癌中LKB1或BRG1表達(dá)缺失不是由LKB1和BRG1啟動(dòng)子甲基化導(dǎo)致。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R734.2

【共引文獻(xiàn)】

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2 張蕾;聯(lián)合測(cè)定CEA、CYFRA21-1、NSE、Fbg和D-D在肺癌患者中的表達(dá)[D];鄭州大學(xué);2013年

3 楊瑞鳳;活性維生素D_3對(duì)糖尿病大鼠腎組織BMP-7、TGF-β1表達(dá)的影響[D];鄭州大學(xué);2013年

4 李涵;富勒烯衍生物調(diào)控腫瘤微環(huán)境中成纖維細(xì)胞功能的初步研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

5 曾園園;IL-6/JAK/STAT3與TGF-β/Smad通路介導(dǎo)肺癌細(xì)胞上皮—間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程的交互作用機(jī)制研究[D];蘇州大學(xué);2013年

6 秦曉峰;MSCT聯(lián)合PET/CT對(duì)肺內(nèi)磨玻璃樣結(jié)節(jié)的診斷價(jià)值研究[D];青島大學(xué);2013年

7 何苗;上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化誘導(dǎo)肺腺癌A549細(xì)胞對(duì)紫杉醇化療耐藥的實(shí)驗(yàn)研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2013年

8 蔣才麗;復(fù)方青珠瘢痕膏研制及其抗瘢痕增生機(jī)制中IFN-γ、IL-1β表達(dá)調(diào)控的研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2013年

9 肖晶晶;截短型4EBP2基因治療誘導(dǎo)乳腺癌消退的實(shí)驗(yàn)研究[D];西北大學(xué);2013年

10 任曉律;表觀遺傳調(diào)控對(duì)人胰腺癌細(xì)胞PANC-1增殖和基因表達(dá)的影響[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2013年

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本文編號(hào)：2322325