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  本文關(guān)鍵詞：腫瘤微環(huán)境響應(yīng)藥物載體的設(shè)計(jì)和應(yīng)用，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)》 2014年

腫瘤微環(huán)境響應(yīng)藥物載體的設(shè)計(jì)和應(yīng)用

都小姣  

【摘要】：納米藥物輸送體系具備保護(hù)所荷載的藥物分子不被降解以及增強(qiáng)抗腫瘤藥物在系統(tǒng)給藥時(shí)的生物利用度而受到廣泛關(guān)注。然而,在癌癥治療中,為了獲得高效的抗腫瘤效果,使用的給藥劑量易對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞產(chǎn)生明顯的毒副作用,從而使治療窗口狹窄。因此,理想的藥物輸送必須達(dá)到“高抗腫瘤效果”和“低毒副作用”的平衡。為了提高藥物的抗腫瘤效果和降低毒副作用,設(shè)計(jì)出能夠在腫瘤部位特異性釋放藥物的載體體系十分必要�；趯�(duì)腫瘤微環(huán)境及其在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中擔(dān)任的角色的進(jìn)一步認(rèn)識(shí),在本論文中,我們旨在發(fā)展針對(duì)“腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性”的藥物載體系統(tǒng),用于增強(qiáng)抗腫瘤效果和降低毒副作用。本論文的主要內(nèi)容可以分為如下兩個(gè)部分： 1、我們制備了能夠在腫瘤細(xì)胞內(nèi)還原環(huán)境下快速釋放藥物的載體系統(tǒng)用于siRNA藥物的輸送。使用薄膜水化法將含有二硫鍵的兩親性Janus樹枝狀陽(yáng)離子分子制備成具有還原響應(yīng)性的藥物載體SSJD,為球形囊泡結(jié)構(gòu)。我們發(fā)現(xiàn)SSJD在生理環(huán)境下能夠很好的結(jié)合siRNA,并且在有還原性物質(zhì)的存在下(例如10mM MTT),它能夠快速釋放所攜載的siRNA,在2小時(shí)以內(nèi)達(dá)到完全釋放,這預(yù)示著該藥物載體系統(tǒng)在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的還原環(huán)境下具有快速釋放siRNA的潛力。我們進(jìn)一步在細(xì)胞水平上證實(shí)SSJD能夠高效將siRNA運(yùn)輸至MDA-MB-231腫瘤細(xì)胞內(nèi),并且顯著下調(diào)MDA-MB-231-GFP細(xì)胞中靶基因的表達(dá)。 2、我們發(fā)展了一種能夠?qū)δ[瘤部位酸度和細(xì)胞內(nèi)還原環(huán)境同時(shí)響應(yīng)的核-殼-冠的聚離子納米顆粒。我們利用正負(fù)電荷的相互作用將鍵合有順鉑前藥的陽(yáng)離子納米顆粒(?)NP/Pt與帶有負(fù)電荷的腫瘤酸度敏感的PEG化兩嵌段共聚物PPC-DA結(jié)合,制備PEG化修飾的納米顆粒(?)NP/Pt@PPC-DA。PEG化修飾使得納米顆粒的藥時(shí)曲線下面積是非PEG化修飾納米顆粒的9.2倍。這直接導(dǎo)致了PEG化的納米顆粒將更多的鉑類藥物輸送至腫瘤部位。同時(shí),在腫瘤組織的低pH的條件下,PPC-DA發(fā)生降解,PEG層脫落,暴露出帶正電荷的(?)NP/Pt,增強(qiáng)其與腫瘤細(xì)胞的相互作用,提高納米顆粒的內(nèi)在化能力。被腫瘤細(xì)胞攝取后,在胞內(nèi)的還原環(huán)境的作用下,順鉑藥物有效釋放,殺死腫瘤細(xì)胞,有效抑制了順鉑耐藥性腫瘤的生長(zhǎng)。本設(shè)計(jì)為治療順鉑耐藥性腫瘤提供了一種新的策略。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：TQ460.6
【目錄】：

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