【摘要】：背景:原發(fā)性肝癌是一種非常常見的惡性腫瘤,在中國的發(fā)病率和死亡率已成為世界上最高的,據(jù)估計全世界每年有55%的新增病例和死亡。肝癌是包括指原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌,而發(fā)病機制尚未明確的原發(fā)性肝癌有更高的發(fā)病率和致死率,因此對人類健康造成很大的危害。全球肝癌發(fā)病率存在著地區(qū)差異。經(jīng)濟欠發(fā)達的一些亞洲、非洲地區(qū),發(fā)病率極高。據(jù)統(tǒng)計,中國的肝癌病人數(shù)約占全世界的50%。目前肝癌的治療方案主要取決于疾病的分期、殘余肝功能及患者身體狀況。手術(shù)治療對于早期肝癌是最好的治療方法。然而,由于絕大多數(shù)肝癌患者在肝癌早期階段并無明顯的臨床表現(xiàn),因而未引起患者的足夠重視,等至肝癌確診時腫瘤已發(fā)生擴散或遠處轉(zhuǎn)移,失去了手術(shù)機會。而即使經(jīng)過了手術(shù)治療患者的5年生存率也不到35%。為了改善患者的術(shù)后預(yù)后和生活質(zhì)量,關(guān)鍵是尋找一個與肝癌進展、侵襲、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)密切相關(guān)并影響患者預(yù)后的獨立危險因素。NG2是一種硫酸軟骨素蛋白多糖(chondroitin sulphatepeoteoglycan,CSPG),存在于許多祖細胞表面具有完整跨膜結(jié)構(gòu)的I型跨膜蛋白。雖然在人類的正常組織中有表達,但表達量微乎其微,然而在胰腺癌、惡性黑色素瘤、胃癌、大腸癌等許多人類癌癥和軟組織肉瘤、膠質(zhì)瘤、星形細胞瘤和髓系白血病中都普遍存在過度表達的現(xiàn)象。另外,NG2在皮膚的鱗狀細胞癌和基底細胞樣乳腺癌的腫瘤干細胞中表達,這說明NG2與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有關(guān)。雖然NG2并非癌基因,但在癌基因相關(guān)的信號通路中,NG2可以發(fā)揮激活信號通路、連接信號分子的作用。例如,NG2可以調(diào)節(jié)細胞粘附于膠原蛋白等細胞外基質(zhì)(ECM)成分從而為腫瘤細胞的侵襲轉(zhuǎn)移提供成熟的微環(huán)境。在惡性分化細胞、祖細胞及各種腫瘤干細胞的細胞膜上均有NG2高表達,而且NG2在這些細胞生長,遷移過程中起著至關(guān)重要的作用。在正常成人的大腦組織內(nèi),雖然僅有5%的神經(jīng)細胞表達NG2,但卻具有廣泛的解剖分布,在循環(huán)系統(tǒng),超過70%祖細胞高度表達NG2[8]。在神經(jīng)系統(tǒng)的NG2+細胞具有更強的增殖和自我更新能力,無論在正常情況還是在病理條件下均能分化為不同類型的神經(jīng)細胞。目前尚無確切研究表明肝癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移機制中是否有NG2分子的參與。因此,本研究將探討NG2在肝癌組織中的表達情況,分析其與肝癌的臨床病理指標、復(fù)發(fā)和生存率是否具有相關(guān)性,以及它是否可以作為一種有效的臨床預(yù)后評價指標,為其臨床診療、預(yù)后判斷提供更多的一些依據(jù)。目的:采用ihc、rt-pcr、wb方法從蛋白和mrna水平檢測ng2蛋白的表達水平,探討在肝癌中ng2的表達水平與患者臨床病理參數(shù)的相關(guān)性以及ng2在肝癌患者預(yù)后評估中的作用和意義。方法:1.根據(jù)免疫組化染色的陽性細胞數(shù)目以及染色強度對ng2的表達量進行半定量分析,采用免疫組化染色的方法對132例肝癌標本以及96例癌旁組織標本的ng2蛋白表達量進行分析。為了確定免疫組化的染色結(jié)果,采用qrt-pcr和westernblot對肝癌和癌旁組織中的ng2蛋白表達進一步分析驗證;2.ng2蛋白表達量與肝癌臨床病理參數(shù)相關(guān)性的分析采用卡方檢驗,ng2表達量與肝癌患者生存率的相關(guān)性采用kaplan-meier法分析并用log-rank檢測;3.為了進一步確認ng2評價作用,采用cox多元線性回歸分析所有涉及的臨床病理指標,評估其對肝癌患者總體生存和無瘤生存率的影響。結(jié)果:1.根據(jù)分析發(fā)現(xiàn)在肝癌標本中高表達ng2蛋白者占據(jù)所有肝癌標本的63.6%(84/132)然而癌旁組織標本中高表達ng2蛋白者占據(jù)所有癌旁標本的28.1%(27/96)。ng2蛋白在肝癌中的表達量顯著高于癌旁組織具有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.0001)。2.采用卡方檢驗或者fisher確切概率法檢驗分析發(fā)現(xiàn)肝癌患者的肝癌組織中ng2蛋白的表達量與腫瘤的分化程度(x2value=9.436,p=0.0089),是否復(fù)發(fā)(x2value=5.769,p=0.0163),tnm分期(x2value=8.976,p=0.0027),以及有無血管侵襲(x2value=5.476,p=0.0193)密切相關(guān)具有統(tǒng)計學(xué)意義。然而分析發(fā)現(xiàn)肝癌患者的肝癌組織中ng2蛋白的表達量與年齡、性別、腫瘤大小、血清afp水平、腫瘤大小以及腫瘤有無包膜沒有統(tǒng)計學(xué)意義上的相關(guān)性。log-rank檢驗發(fā)現(xiàn)肝癌患者的肝癌組織中ng2蛋白的表達量與肝癌患者的生存率有統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性。高表達ng2蛋白的肝癌患者其總體生存率要顯著低于低表達ng2蛋白的肝癌患者(29.2%vs9.5%,p0.001)。而且,高表達ng2蛋白的肝癌患者其無瘤生存率要顯著低于低表達ng2蛋白的肝癌患者(15.2%vs6.7%,p0.001)。3.cox多元線性回歸發(fā)現(xiàn)ng2表達量(hr=2.035,p=0.002),血清afp水平(HR=1.903,p=0.003),TNM分期(HR=2.039,p=0.001),以及有無血管侵襲(HR=1.938,p=0.002)是影響肝癌患者總體生存率(OS)獨立危險因素。與此同時,NG2表達量(HR=1.974,p=0.003),血清AFP水平(HR=1.767,p=0.008),TNM分期(HR=2.078,p=0.001),腫瘤有無包膜(HR=0.652,p=0.045),以及有無血管侵襲(HR=1.941,p=0.002)是影響肝癌患者無瘤生存率(DFS)的獨立危險因素。結(jié)論:1.經(jīng)過免疫組化、western blot、以及PCR分析發(fā)現(xiàn)NG2在肝癌中的表達量顯著高于癌旁組織具有統(tǒng)計學(xué)意義;2.NG2在肝癌中的表達量與腫瘤分化程度、腫瘤復(fù)發(fā)、TNM分期以及侵襲具有統(tǒng)計學(xué)意義上的相關(guān)性;3.肝癌患者的肝癌組織中NG2蛋白的高表達與不良預(yù)后密切相關(guān)。因此,NG2蛋白可以作為一種輔助傳統(tǒng)方法有效評估肝癌預(yù)后的指標。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R735.7

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本文編號：2284158