【摘要】：結直腸癌是世界范圍內(nèi)的高發(fā)癌癥,其發(fā)病機理尚不明確�，F(xiàn)有研究表明,白介素17和白介素22與腸炎和結直腸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關。由于Th17細胞是分泌白介素17和白介素22的重要細胞類型,因此Th17細胞在結直腸癌的發(fā)生發(fā)展中可能產(chǎn)生重大作用。然而,對此類細胞的相關機理研究卻少之又少.本課題探討了Th17細胞在結直腸癌中的調(diào)節(jié)機制。研究共分為四個部分。1.探討結直腸癌患者Th17細胞的數(shù)量改變。征集了診斷為結直腸癌且尚未治療的17例患者和實驗組年齡性別匹配的健康對照13例,并檢測和其外周血的各項指標。實驗結果：發(fā)現(xiàn)結直腸癌組分泌白介素17和白介素22的CD4+T細胞的表達水平顯著升高,而大多數(shù)表達白介素22的CD4+T細胞也表達白介素17,表明結直腸癌患者體內(nèi)Th17細胞比例上升。2.探討結直腸癌患者Th17細胞的功能改變。通過ELISA等實驗檢測和對比了結直腸癌患者和健康對照組的PBMC中白介素17和白介素22的水平。實驗結果：結直腸癌病人PBMCs分泌的白介素17和白介素22水平皆顯著高于健康對照組,表明結直腸癌患者Th17細胞的細胞因子分泌功能增強.3.探討單核細胞通過白介素6途徑調(diào)節(jié)Th17細胞的機制。使用自體單核細胞或單克隆抗體白介素6誘導幼稚(CD45RA+CD45RO-)CD4+T細胞,并與只有單核細胞的對照組進行比較.細胞共計培養(yǎng)12天,分別檢測細胞因子分泌情況.實驗結果：白介素17和白介素22的產(chǎn)生需要自體單核細胞的輔助,減少單核細胞表達可顯著降低白介素17和白介素22的分泌。結直腸癌患者的幼稚T細胞最初并不分泌白介素17和白介素22,但當長期與自體單核細胞共培養(yǎng)時則顯著上調(diào)白介素17和白介素22的產(chǎn)生,而這種上調(diào)是通過白介素6途徑完成。4.Th17對于CD163+M2巨噬細胞的反饋作用。從CD4+T細胞中分選出CCR4+CCR6+Th17細胞和非Th17細胞,并分別使用自體單核細胞進行共培養(yǎng),檢測巨噬細胞的表型。實驗結果：與使用非‘Th17-CD4+T細胞相比,CCR4+CR6+Th17細胞培養(yǎng)單核細胞可導致更高水平的CD163+M2巨噬細胞比例以及白介素6的分泌增加,預示著結直腸癌病人中存在Th17和M2巨噬細胞之間的正反饋機制。結論：結直腸癌通過Th17和M2巨噬細胞的正向調(diào)節(jié),致使Th17細胞分泌白介素17和白介素22上升,以達到促進腫瘤自身增殖發(fā)育的目的。此項研究解釋了結直腸癌一個嶄新的致病機理。
[Abstract]:Colorectal cancer is a worldwide high incidence of cancer, its pathogenesis is not clear. Current studies have shown that IL-17 and IL-22 are closely associated with the occurrence and development of colitis and colorectal cancer. As Th17 cells are important types of interleukin-17 and interleukin-22 secreting cells, Th17 cells may play an important role in the development of colorectal cancer. However, there are few studies on the mechanism of such cells. The aim of this study was to investigate the regulatory mechanism of Th17 cells in colorectal cancer. The research is divided into four parts. 1. To investigate the changes of Th17 cell count in patients with colorectal cancer. A total of 17 patients with colorectal cancer and 13 healthy controls matched by age and sex were recruited, and the indexes of peripheral blood and their peripheral blood were detected. The results showed that the expression of CD4 T cells secreting interleukin-17 and interleukin-22 was significantly increased in colorectal cancer group. The majority of CD4 T cells expressing interleukin 22 also expressed IL 17, suggesting that the proportion of Th17 cells in colorectal cancer patients increased by 2. 2. To investigate the functional changes of Th17 cells in patients with colorectal cancer. The levels of IL-17 and IL-22 in PBMC of rectal cancer patients and healthy controls were detected and compared by ELISA et al. The results showed that the levels of interleukin 17 and interleukin 22 secreted by PBMCs in colorectal cancer patients were significantly higher than those in healthy controls, indicating that the cytokine secretion function of Th17 cells in colorectal cancer patients was increased by 3. 3%. To explore the mechanism of monocyte regulation of Th17 cells through interleukin 6 pathway. Immature (CD45RA CD45RO-) CD4 T cells were induced by autologous monocytes or monoclonal antibody interleukin-6 (McAbs) and compared with those of monocytes only. Cells were cultured for 12 days and cytokine secretion was detected. Results: the production of interleukin-17 and interleukin-22 is assisted by autologous monocytes, and the secretion of interleukin-17 and interleukin-22 can be significantly reduced by reducing the expression of monocytes. Immature T cells in colorectal cancer patients initially did not secrete interleukin-17 and interleukin-22, but when co-cultured with autologous monocytes for a long time, the production of interleukin-17 and interleukin-22 was significantly up-regulated. This is done through a interleukin-6 pathway. The feedback of 4.Th17 on CD163 M 2 macrophages. CCR4 CCR6 Th17 cells and non-Th17 cells were isolated from CD4 T cells and co-cultured with autologous monocytes to detect the phenotype of macrophages. The results showed that monocytes cultured with CCR4 CR6 Th17 cells could increase the percentage of CD163 M2 macrophages and increase the secretion of interleukin 6 in comparison with non 'Th17-CD4 T cells. This indicates that there is a positive feedback mechanism between Th17 and M 2 macrophages in colorectal cancer patients. Conclusion: the positive regulation of Th17 and M2 macrophages leads to the increase of interleukin-17 and interleukin-22 secreted by Th17 cells in colorectal cancer, so as to promote the proliferation and development of the tumor itself. This study explains a new pathogenesis of rectal cancer.
【學位授予單位】：中國人民解放軍醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R735.34

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本文編號：2280255