【摘要】：結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)的高發(fā)癌癥,其發(fā)病機(jī)理尚不明確�，F(xiàn)有研究表明,白介素17和白介素22與腸炎和結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。由于Th17細(xì)胞是分泌白介素17和白介素22的重要細(xì)胞類(lèi)型,因此Th17細(xì)胞在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展中可能產(chǎn)生重大作用。然而,對(duì)此類(lèi)細(xì)胞的相關(guān)機(jī)理研究卻少之又少.本課題探討了Th17細(xì)胞在結(jié)直腸癌中的調(diào)節(jié)機(jī)制。研究共分為四個(gè)部分。1.探討結(jié)直腸癌患者Th17細(xì)胞的數(shù)量改變。征集了診斷為結(jié)直腸癌且尚未治療的17例患者和實(shí)驗(yàn)組年齡性別匹配的健康對(duì)照13例,并檢測(cè)和其外周血的各項(xiàng)指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果：發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌組分泌白介素17和白介素22的CD4+T細(xì)胞的表達(dá)水平顯著升高,而大多數(shù)表達(dá)白介素22的CD4+T細(xì)胞也表達(dá)白介素17,表明結(jié)直腸癌患者體內(nèi)Th17細(xì)胞比例上升。2.探討結(jié)直腸癌患者Th17細(xì)胞的功能改變。通過(guò)ELISA等實(shí)驗(yàn)檢測(cè)和對(duì)比了結(jié)直腸癌患者和健康對(duì)照組的PBMC中白介素17和白介素22的水平。實(shí)驗(yàn)結(jié)果：結(jié)直腸癌病人PBMCs分泌的白介素17和白介素22水平皆顯著高于健康對(duì)照組,表明結(jié)直腸癌患者Th17細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌功能增強(qiáng).3.探討單核細(xì)胞通過(guò)白介素6途徑調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞的機(jī)制。使用自體單核細(xì)胞或單克隆抗體白介素6誘導(dǎo)幼稚(CD45RA+CD45RO-)CD4+T細(xì)胞,并與只有單核細(xì)胞的對(duì)照組進(jìn)行比較.細(xì)胞共計(jì)培養(yǎng)12天,分別檢測(cè)細(xì)胞因子分泌情況.實(shí)驗(yàn)結(jié)果：白介素17和白介素22的產(chǎn)生需要自體單核細(xì)胞的輔助,減少單核細(xì)胞表達(dá)可顯著降低白介素17和白介素22的分泌。結(jié)直腸癌患者的幼稚T細(xì)胞最初并不分泌白介素17和白介素22,但當(dāng)長(zhǎng)期與自體單核細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)則顯著上調(diào)白介素17和白介素22的產(chǎn)生,而這種上調(diào)是通過(guò)白介素6途徑完成。4.Th17對(duì)于CD163+M2巨噬細(xì)胞的反饋?zhàn)饔�。從CD4+T細(xì)胞中分選出CCR4+CCR6+Th17細(xì)胞和非Th17細(xì)胞,并分別使用自體單核細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng),檢測(cè)巨噬細(xì)胞的表型。實(shí)驗(yàn)結(jié)果：與使用非‘Th17-CD4+T細(xì)胞相比,CCR4+CR6+Th17細(xì)胞培養(yǎng)單核細(xì)胞可導(dǎo)致更高水平的CD163+M2巨噬細(xì)胞比例以及白介素6的分泌增加,預(yù)示著結(jié)直腸癌病人中存在Th17和M2巨噬細(xì)胞之間的正反饋機(jī)制。結(jié)論：結(jié)直腸癌通過(guò)Th17和M2巨噬細(xì)胞的正向調(diào)節(jié),致使Th17細(xì)胞分泌白介素17和白介素22上升,以達(dá)到促進(jìn)腫瘤自身增殖發(fā)育的目的。此項(xiàng)研究解釋了結(jié)直腸癌一個(gè)嶄新的致病機(jī)理。
[Abstract]:Colorectal cancer is a worldwide high incidence of cancer, its pathogenesis is not clear. Current studies have shown that IL-17 and IL-22 are closely associated with the occurrence and development of colitis and colorectal cancer. As Th17 cells are important types of interleukin-17 and interleukin-22 secreting cells, Th17 cells may play an important role in the development of colorectal cancer. However, there are few studies on the mechanism of such cells. The aim of this study was to investigate the regulatory mechanism of Th17 cells in colorectal cancer. The research is divided into four parts. 1. To investigate the changes of Th17 cell count in patients with colorectal cancer. A total of 17 patients with colorectal cancer and 13 healthy controls matched by age and sex were recruited, and the indexes of peripheral blood and their peripheral blood were detected. The results showed that the expression of CD4 T cells secreting interleukin-17 and interleukin-22 was significantly increased in colorectal cancer group. The majority of CD4 T cells expressing interleukin 22 also expressed IL 17, suggesting that the proportion of Th17 cells in colorectal cancer patients increased by 2. 2. To investigate the functional changes of Th17 cells in patients with colorectal cancer. The levels of IL-17 and IL-22 in PBMC of rectal cancer patients and healthy controls were detected and compared by ELISA et al. The results showed that the levels of interleukin 17 and interleukin 22 secreted by PBMCs in colorectal cancer patients were significantly higher than those in healthy controls, indicating that the cytokine secretion function of Th17 cells in colorectal cancer patients was increased by 3. 3%. To explore the mechanism of monocyte regulation of Th17 cells through interleukin 6 pathway. Immature (CD45RA CD45RO-) CD4 T cells were induced by autologous monocytes or monoclonal antibody interleukin-6 (McAbs) and compared with those of monocytes only. Cells were cultured for 12 days and cytokine secretion was detected. Results: the production of interleukin-17 and interleukin-22 is assisted by autologous monocytes, and the secretion of interleukin-17 and interleukin-22 can be significantly reduced by reducing the expression of monocytes. Immature T cells in colorectal cancer patients initially did not secrete interleukin-17 and interleukin-22, but when co-cultured with autologous monocytes for a long time, the production of interleukin-17 and interleukin-22 was significantly up-regulated. This is done through a interleukin-6 pathway. The feedback of 4.Th17 on CD163 M 2 macrophages. CCR4 CCR6 Th17 cells and non-Th17 cells were isolated from CD4 T cells and co-cultured with autologous monocytes to detect the phenotype of macrophages. The results showed that monocytes cultured with CCR4 CR6 Th17 cells could increase the percentage of CD163 M2 macrophages and increase the secretion of interleukin 6 in comparison with non 'Th17-CD4 T cells. This indicates that there is a positive feedback mechanism between Th17 and M 2 macrophages in colorectal cancer patients. Conclusion: the positive regulation of Th17 and M2 macrophages leads to the increase of interleukin-17 and interleukin-22 secreted by Th17 cells in colorectal cancer, so as to promote the proliferation and development of the tumor itself. This study explains a new pathogenesis of rectal cancer.
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R735.34

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本文編號(hào)：2280255