【摘要】：多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)是一種惡性血液疾病,其特征是骨髓(bone marrow,BM)中漿細(xì)胞異�？寺≡鲋�,分泌大量的單克隆免疫球蛋白或其片段,導(dǎo)致腎臟、骨骼等組織或器官的損傷。MM發(fā)病率約占所有惡性血液病的10%,好發(fā)于老年人,隨著我國人口老齡化的進展,MM發(fā)病人數(shù)有增加的趨勢。常見臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能不全或免疫力低下等。目前治療MM的主要手段有激素、免疫調(diào)節(jié)劑、烷基類藥物、蛋白酶抑制劑等,主要是在造血干細(xì)胞、抑制蛋白酶體的功能、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)骨髓微環(huán)境及細(xì)胞因子的功能等方面進行調(diào)控和干預(yù)。多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病機理復(fù)雜,遺傳學(xué)上的基因突變并不能完全解釋和闡明多發(fā)性骨髓瘤發(fā)生發(fā)展過程的復(fù)雜性。越來越多的研究表明,表觀遺傳學(xué)調(diào)控方式,包括非編碼RNA尤其是微小RNA(micro RNA,mi RNA)、DNA甲基化、組蛋白修飾等調(diào)控,在多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用。mi RNA是一系列長度約為21-23個核苷酸的非編碼RNA分子,其與下游調(diào)控的靶基因m RNA的3’端非翻譯區(qū)(3’-untranslated region,3’-UTR)存在特異性的結(jié)合位點,導(dǎo)致m RNA的降解或蛋白質(zhì)翻譯的抑制,從而平衡靶分子的表達及其相應(yīng)的生物學(xué)功能,mi RNA通過該轉(zhuǎn)錄后途徑幾乎參與了所有生命活動過程的調(diào)節(jié)。最近的研究提供證據(jù)表明mi RNA在MM的生物學(xué)中發(fā)揮關(guān)鍵作用,可能成為臨床治療的靶點。mi R-145是近年來發(fā)現(xiàn)一種新的mi RNA分子,可以參與調(diào)控細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移、增殖、分化及凋亡等過程。已有研究表明,mi R-145-5p可以調(diào)控多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的凋亡發(fā)揮治療作用,提示mi R-145可以作為潛在的治療靶點來干預(yù)疾病進展,但是mi R-145-3p在MM中的表達水平,其能否作為疾病的診斷及預(yù)后等分子標(biāo)志物還未明確,在調(diào)控細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)的作用及具體機制也有待闡明。此外,在臨床藥物治療中,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是重要的作用方向之一,在線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中,細(xì)胞色素c和線粒體蛋白Smac釋放出來,還可與調(diào)亡蛋白酶活化因子(apoptotic protease activating facter-1,Apaf 1)結(jié)合形成多聚復(fù)合物,并與Caspase9結(jié)合形成凋亡小體,激活Caspase3等級聯(lián)反應(yīng),引起細(xì)胞凋亡。除了線粒體介導(dǎo)的凋亡外,還有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress,ERS)介導(dǎo)的凋亡,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激活化未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response,UPR)來調(diào)控細(xì)胞凋亡,Chop、凋亡信號激酶ASK1/JNK、Bcl 2家族和caspase 12等分子參與其中,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡與線粒體誘導(dǎo)的凋亡的作用相互交叉,Chop和活化的JNK可以激活Bax等促凋亡蛋白,使線粒體凋亡途徑激活,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。在多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床藥物治療中,部分病人會出現(xiàn)Bcl 2家族蛋白調(diào)控失控導(dǎo)致凋亡途徑異常,出現(xiàn)對治療藥物如地塞米松(dexamethasone,DEX)的耐受。因此如果能恢復(fù)上述正常的凋亡機制,將能夠有效提高臨床藥物的治療效果,在此過程中,我們希望探討mi R 145 3p可能發(fā)揮的調(diào)控細(xì)胞凋亡作用。除調(diào)控細(xì)胞凋亡外,在多發(fā)性骨髓瘤臨床治療中,調(diào)控細(xì)胞自噬(autophagy)也是其治療方向之一。在多發(fā)性骨髓瘤中,漿細(xì)胞惡性增殖產(chǎn)生大量的免疫球蛋白,引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,錯誤折疊蛋白增多,細(xì)胞需要自噬來清除這些蛋白質(zhì)以維持生存,此外骨髓瘤細(xì)胞的快速增殖以及免疫球蛋白大量合成,機體能量需求增多,也使得自噬增加,這時自噬可起到保護細(xì)胞的作用,但是當(dāng)外界刺激作用過強時,過度自噬可能會導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,當(dāng)錯誤折疊蛋白超過蛋白酶體和自噬的處理能力時,則造成錯誤折疊蛋白堆積,出現(xiàn)過度自噬,使得自噬由抑制凋亡向誘導(dǎo)死亡轉(zhuǎn)換。因此,促進過度自噬可以導(dǎo)致細(xì)胞死亡增多,增強臨床治療效果,這提示我們調(diào)控自噬及其所誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡也是MM臨床治療的方向之一。組蛋白去乙�；�(histone deacetylase,HDAC)通過去除組蛋白上的乙�；{(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生進展過程,它們的功能紊亂是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要分子機制之一,HDAC已經(jīng)成為包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的多種臨床疾病治療的重要靶點之一。調(diào)控細(xì)胞的凋亡是組蛋白去乙�；揎椪{(diào)控及功能的研究熱點,HDAC抑制劑可誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生線粒體途徑的凋亡,HDAC抑制劑活化caspase 9導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,還可以上調(diào)Bcl 2家族中促凋亡蛋白Bim等,下調(diào)抑凋亡蛋白Bcl 2等。此外,在乳腺癌細(xì)胞中,當(dāng)敲除HDAC時,可以導(dǎo)致自噬標(biāo)志蛋白LC3 Ⅱ表達增加。HDAC4是重要的組蛋白去乙�；钢�,在MM中,HDAC4表達水平是否存在異常,調(diào)控的下游分子以及HDAC4在細(xì)胞自噬及所導(dǎo)致的凋亡中的作用還不是特別清楚。在此基礎(chǔ)上,我們希望探討mi RNA 145 3p在上述凋亡與自噬中的作用,重點探討以下問題:循環(huán)mi RNA是否在多發(fā)性骨髓瘤患者外周血中異常表達,該異常表達在疾病的診斷及預(yù)后中的作用;mi RNA是否參與調(diào)控多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的凋亡與自噬等生物學(xué)效應(yīng);mi RNA是否參與調(diào)控HDAC以及下游信號分子等具體靶點及作用機制,本文利用定量PCR技術(shù)、生物信息學(xué)工具、經(jīng)典分子生物學(xué)技術(shù)、蛋白印跡等,在臨床樣本、分子水平、細(xì)胞水平研究了循環(huán)中非編碼RNA參與的表觀遺傳調(diào)控對多發(fā)性骨髓瘤生物學(xué)行為的影響,獲得了如下結(jié)果:第一部分循環(huán)mi R 145 3p在MM中的表達與臨床應(yīng)用價值近年來發(fā)現(xiàn)腫瘤患者外周血中可檢測出某些特定mi RNA分子,稱為循環(huán)mi RNA,具有多次取材、檢測方便、穩(wěn)定不易降解等優(yōu)點。在多發(fā)性骨髓瘤中,研究發(fā)現(xiàn)mi R 21在患者血漿中表達水平升高,與部分臨床指標(biāo)呈現(xiàn)一定的關(guān)聯(lián)性,還發(fā)現(xiàn)血漿中循環(huán)mi R 148a、mi R 99b、mi R 221等表達水平升高,與t(4∶14)、13q缺失等基因改變存在一定的關(guān)聯(lián)性,這些結(jié)果暗示了循環(huán)mi RNA作為臨床診斷及預(yù)后等標(biāo)志物的可能性。本部分實驗主要目的是研究多發(fā)性骨髓瘤患者血漿中mi RNA表達情況以及篩選出mi RNA分子在臨床診斷及預(yù)后中的潛在應(yīng)用價值。本實驗室首先采用Taq Man micro RNA表達譜芯片篩選MM患者(為ISS12期和3期患者)及正常對照人群各3例血漿中表達異常的mi RNA分子,分析發(fā)現(xiàn)在兩組間共存在25個異常表達的mi RNA分子(flod change2,p0.05),其中23個mi RNA表達升高,2個表達水平降低,證實mi R-145-3p在MM患者血漿中顯著低表達。然后進一步采用熒光定量PCR技術(shù)在多發(fā)性骨髓瘤患者外周血漿中(為ISS分期2期13例,3期患者17例,共30例病人)證實了芯片的篩選結(jié)果。同時我們利用定量PCR技術(shù)對多種MM細(xì)胞株LP-1、U266、PRMI-8226、H929、KM3等進行檢測,選取正常人骨髓中CD138+漿細(xì)胞作為正常對照,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在多種骨髓瘤細(xì)胞株LP-1、U266、PRMI-8226、H929中,mi R-145-3p表達水平較低(KM3細(xì)胞株除外),與MM患者血漿中表達水平相一致。我們進一步探討該mi RNA分子與臨床指標(biāo)的關(guān)聯(lián)性,包括各種臨床指標(biāo):血清白蛋白、β2-微球蛋白(β2-microbulin,β2-MG)、血清肌酐、血清Ca2+、免疫球蛋白、患者預(yù)后指標(biāo)無進展生存期(Progression Free Survival,PFS)等臨床參數(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)mi R-145-3p與β2-MG呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.429,p=0.02),與血清白蛋白呈正相關(guān)(r=0.419,p=0.021),與血清肌酐呈負(fù)相關(guān)(r=-0.370,p=0.044),與血清Ca2+呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.644,p0.01),與其它指標(biāo)如Ig A、Ig G、Ig M等無相關(guān)性,在臨床預(yù)后中,mi R-145-3p表達較高的MM患者的無進展生存期較長,這些結(jié)果提示mi R-145-3p除了具有一定的診斷和預(yù)后價值外,還可能參與了多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的生物學(xué)進程。第二部分mi R 145 3p調(diào)控多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞凋亡與自噬的生物學(xué)效應(yīng)研究表明mi RNA可以參與MM的發(fā)生發(fā)展,mi R 21通過SPRY2調(diào)控MAPK/ERK信號,介導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞的生長及耐藥,mi R 148a通過靶向CDKN1B和PTEN調(diào)控細(xì)胞增殖和凋亡。在前期研究中我們發(fā)現(xiàn)mi R 145 3p在患者血漿中降低,并且該分子的低水平與患者較差的預(yù)后相關(guān),但該分子參與MM發(fā)病的機理不明。因此本部分通過構(gòu)建mi R 145 3p mimic來過表達mi R 145 3p,RNAimax試劑轉(zhuǎn)染多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞LP 1,通過流式細(xì)胞術(shù)、CCK 8試劑盒、定量PCR、蛋白印跡電泳等技術(shù),探討mi R 145 3p對多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng),結(jié)果發(fā)現(xiàn):mi R 145 3p mimic可以顯著抑制細(xì)胞增殖,并且該抑制作用呈現(xiàn)時間依賴性;此外,過表達mi R 145 3p還可以誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡,Annexin V陽性細(xì)胞增多,在m RNA和蛋白水平顯示,凋亡相關(guān)分子Caspase 3、Apaf 1表達水平顯著上調(diào),Bcl 2表達水平顯著下調(diào)。值得一提的是,流式細(xì)胞結(jié)果顯示,當(dāng)與MM臨床藥物地塞米松聯(lián)合使用時,mi R-145-3p可以增強地塞米松誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。蛋白印跡電泳結(jié)果顯示,mi R 145 3p過表達還可以誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生自噬,自噬關(guān)鍵標(biāo)志物L(fēng)C3 Ⅰ向LC3 Ⅱ轉(zhuǎn)換增多,Beclin 1顯著上調(diào),P62顯著下調(diào)。我們進一步采用自噬抑制劑羥氯喹(hydroxychloroquine,HCQ)抑制自噬后,流式結(jié)果顯示細(xì)胞凋亡減少。上述結(jié)果提示,mi R 145 3p過表達可以抑制細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬,并且可能是通過誘導(dǎo)細(xì)胞自噬來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的。與MM臨床藥物地塞米松聯(lián)合使用時,mi R 145 3p可以增強其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。第三部分mi R 145 3p調(diào)控多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞凋亡與自噬的作用靶點及具體機制前期實驗我們已經(jīng)篩選并確定mi R 145 3p在多發(fā)性骨髓瘤中表達水平較低,其低表達與患者預(yù)后差正相關(guān),并且mi R 145 3p過表達可以抑制細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬,并且可能是通過誘導(dǎo)細(xì)胞自噬來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的,但是mi R 145 3p調(diào)控多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞凋亡與自噬的具體作用靶點及機制還不清楚。在本部分,我們進一步探討mi R 145 3p發(fā)揮調(diào)控效應(yīng)的具體機制,利用Targetscan、mi Rwalk等生物信息學(xué)軟件和工具預(yù)測mi R 145 3p的作用靶點,采用熒光定量PCR檢測預(yù)測靶分子在多發(fā)性骨髓瘤患者血漿中表達水平,采用熒光定量PCR和蛋白印跡電泳觀察mi R 145 3p過表達后靶分子的表達水平,進一步采用熒光素酶報告系統(tǒng)檢測mi R 145 3p與靶分子的3’UTR是否存在直接的結(jié)合位點;通過靶分子的si RNA觀察細(xì)胞凋亡與自噬的變化情況;采用蛋白印跡電泳觀察過表達mi R 145 3p后下游活化轉(zhuǎn)錄因子(activating transcription factor 4,ATF4)的表達情況,凋亡中關(guān)鍵信號通路分子p53 p21的表達情況,自噬通路中關(guān)鍵分子ULK1、PI3KC3及LAMP2的表達情況,以探討mi R 145 3p發(fā)揮調(diào)控作用的具體機制。結(jié)果發(fā)現(xiàn),生物學(xué)信息學(xué)結(jié)果提示HDAC4是mi R 145 3p的作用靶點之一,定量PCR結(jié)果顯示在多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓中HDAC4表達水平升高,并且與mi R 145 3p表達水平呈負(fù)相關(guān),細(xì)胞轉(zhuǎn)染實驗表明過表達mi R 145 3p可以下調(diào)HDAC4的m RNA水平和蛋白水平,熒光素酶報告系統(tǒng)證實mi R 145 3p與HDAC4的3’UTR存在直接的結(jié)合位點。在明確HDAC4是mi R-145-3p的靶分子后,進一步采用si RNA干擾實驗,結(jié)果發(fā)現(xiàn)干擾HDAC4與過表達mi R 145 3p同樣可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡與自噬,無顯著性差異(p0.05)。通過分析下游分子,我們發(fā)現(xiàn)mi R 145 3p靶向HDAC4可以導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子ATF4的表達水平升高,這提示mi R 145 3p可能是通過靶向HDAC4發(fā)揮調(diào)控細(xì)胞凋亡與自噬,并且上調(diào)ATF4的表達,進而影響到凋亡和自噬相關(guān)基因的表達。針對凋亡與自噬通路中的關(guān)鍵蛋白的檢測結(jié)果顯示,mi R 145 3p過表達可以上調(diào)凋亡通路中P21的表達,下調(diào)P53的表達,上調(diào)自噬過程中關(guān)鍵分子的ULK1(Ser638)以及LAMP2的表達水平,而對PI3KC3的表達水平無顯著影響。這些結(jié)果提示mi R 145 3p可能靶向HDAC4上調(diào)ATF4的表達,進而影響到凋亡和自噬相關(guān)基因的表達來調(diào)控細(xì)胞凋亡與自噬,在凋亡和自噬通路中,可能分別是通過非p53依賴的P21上調(diào)、ULK1及LAMP2的上調(diào)來介導(dǎo)發(fā)揮調(diào)控作用。綜上所述,本研究通過芯片篩選、定量PCR技術(shù)證實mi R 145 3p在多發(fā)性骨髓瘤患者中低表達,并且與血清白蛋白、β2-MG等臨床指標(biāo)存在一定的相關(guān)性。Mi R 145 3p通過靶向HDAC4上調(diào)ATF4的表達,從而誘導(dǎo)MM細(xì)胞發(fā)生凋亡與自噬等生物學(xué)現(xiàn)象,并且mi R 145 3p可能是通過誘導(dǎo)細(xì)胞自噬來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,當(dāng)與地塞米松聯(lián)合使用時,能夠增強其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用。對關(guān)鍵信號通路的研究表明,P21和ULK1及LAMP2信號通路參與了mi R 145 3p對MM細(xì)胞凋亡和自噬的過程,該結(jié)果可能為多發(fā)性骨髓瘤發(fā)生、發(fā)展提供新的理論依據(jù),為mi R 145 3p-HDAC4作為治療靶點奠定了一定的實驗基礎(chǔ)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R733.3

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6 魏華萍;嵌合抗原受體修飾的NK細(xì)胞在多發(fā)性骨髓瘤中的應(yīng)用研究[D];中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2016年

7 韓曉雁;多發(fā)性骨髓瘤化療相關(guān)性周圍神經(jīng)病變的防治策略及其相關(guān)細(xì)胞因子的研究[D];浙江大學(xué);2016年

8 吳洪坤;miR-145-3p靶向HDAC4調(diào)控多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞凋亡與自噬的作用及機制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2016年

9 楊龍江;血小板因子4及其17-70肽段在多發(fā)性骨髓瘤中的作用及機制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2010年

10 王雅丹;腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子在多發(fā)性骨髓瘤血管新生中的作用及機制研究[D];華中科技大學(xué);2007年

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1 余慶峰;神經(jīng)鈣粘素在多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓瘤細(xì)胞中的表達及臨床意義[D];鄭州大學(xué);2015年

2 程瑩;淋巴細(xì)胞絕對數(shù)在初診多發(fā)性骨髓瘤中的臨床意義[D];寧夏醫(yī)科大學(xué);2015年

3 張李玉;多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓單個核細(xì)胞CT7表達與臨床相關(guān)性研究[D];東南大學(xué);2015年

4 賈雪;以50歲為界多發(fā)性骨髓瘤患者臨床特征對比分析[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2016年

5 靳重陽;多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞遺傳學(xué)臨床研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2016年

6 李詩雅;65例多發(fā)性骨髓瘤患者免疫表型特點及預(yù)后因素分析[D];山西醫(yī)科大學(xué);2016年

7 馬a花;硼替佐米聯(lián)合化療對初治多發(fā)性骨髓瘤患者DC亞群、IL-6、TNF-α的影響及與β2-MG的相關(guān)性研究[D];蘭州大學(xué);2016年

8 邢戀;調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞亞群及IL-17、IL-23在多發(fā)性骨髓瘤中的意義[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2016年

9 王強生;血清鐵調(diào)素的測定在多發(fā)性骨髓瘤中的臨床意義[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2016年

10 孫磊;多發(fā)性骨髓瘤患者中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值與預(yù)后的關(guān)系[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2016年

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本文編號：2217767